Die Fucosylierung ist eine der häufigsten Modifikationen an N- und O-Glykanen von Glykoproteinen und spielt eine wichtige Rolle bei verschiedenen zellulären Prozessen und Krankheiten. Niedermolekulare Inhibitoren der Fucosylierung haben sich als therapeutische Mittel gegen Sichelzellenerkrankungen, Arthritis und Krebs als vielversprechend erwiesen. Wir beschreiben hier das Design und die Synthese eines Panels von fluorierten l-Fucose-Analoga, die Fluoratome an den C2- und / oder C6-Positionen von l-Fucose als metabolische Fucosylierungsinhibitoren tragen. Eine vorläufige Untersuchung ihrer Auswirkungen auf die Zellproliferation ergab, dass die 6,6-Difluor-l-Fucose (3) und 6,6,6-Trifluor-l-fucose (6) eine signifikante inhibitorische Aktivität gegen die Proliferation von menschlichen Darmkrebszellen und menschlichen Nabelvenen-Endothelzellen zeigten. Im Gegensatz dazu hatte die zuvor berichtete 2-Desoxy-2-fluor-l-fucose (1) keine offensichtlichen Auswirkungen auf Proliferationen aller getesteten Zelllinien. Um den Mechanismus der Zellproliferationshemmung durch die fluorierten l-Fucose-Analoga zu verstehen, führten wir eine chemoenzymatische Synthese der entsprechenden GDP-fluorierten l-Fucose-Analoga durch und testeten ihre inhibitorischen Aktivitäten gegen die Säugetier-α1,6-Fucosyltransferase (FUT8). Interessanterweise zeigten die entsprechenden GDP-Derivate von 6,6-difluor-l-fucose (3) und 6,6,6-trifluor-l-fucose (6), die die stärkeren Proliferationsinhibitoren darstellen, eine deutlich schwächere Hemmwirkung gegen FUT8 als die der 2-Desoxy-2-fluor-l-fucose (1). Diese Ergebnisse legen nahe, dass FUT8 nicht das Hauptziel der 6-fluorierten Fucose-Analoga ist (3 und 6). Stattdessen sind andere Faktoren, wie die Schlüsselenzyme, die am De-Novo-L-Fucose-Biosyntheseweg beteiligt sind, und / oder andere Fucosyltransferasen, die an der Biosynthese von tumorassoziierten Glykoepitopen beteiligt sind, höchstwahrscheinlich die Ziele der fluorierten l-Fucose-Analoga, um eine Hemmung der Zellproliferation zu erreichen. Unseres Wissens ist dies die erste vergleichende Studie verschiedener fluorierter l-Fucose-Analoga zur Unterdrückung der Proliferation von menschlichem Krebs und primären Endothelzellen, die für die Angiogenese erforderlich sind.
