Validierung von KDRI / KDPI für die Auswahl erweiterter Kriterien Nierenspender / Nefrología

Einführung

Nierentransplantation von Spendern mit erweiterten Kriterien (ECD) wird aus zwei Gründen diskutiert: (1) das Ungleichgewicht zwischen den verfügbaren Organen und Patienten auf der Warteliste für eine Nierentransplantation und (2) die Veränderungen im Profil des Spenders. Hämorrhagischer oder ischämischer Schlaganfall ist die häufigste Todesursache geworden, dies ist mit einem Anstieg sowohl des Durchschnittsalters als auch der Risikofaktoren von Leichenspendern verbunden.1 Unter Verwendung der UNOS 20012-Kriterien für die Auswahl der Spender würden mehr als 50% der jährlich in Spanien generierten Spender als ECD-Spender bezeichnet, was manchmal eine Präimplantationsbiopsie erfordert, um die Lebensfähigkeit des Transplantats zu beurteilen.

In den letzten zehn Jahren wurden mehrere Skalen entwickelt, um die Prognose des Transplantats zu messen und die Dichotomie des Standardspenders (SCD) gegenüber dem ECD-Spender zu beseitigen. Die Idee ist, eine individuelle Beurteilung der Transplantatqualität und des Transplantatüberlebens unter Berücksichtigung der Merkmale von Spender und Empfänger durchzuführen. Keine dieser Skalen wurde für die Vorhersage der Transplantatfunktion bei ECD-Spendern in den verschiedenen Ländern validiert.3 Der Kidney Donor Risk Index (KDRI)4 und seine Anpassung an das Kidney Donor Risk Profile (KDPI)5 wurden vom American Registry of Transplants entwickelt. Der KDRI berechnet das relative Risiko eines Transplantatversagens und die Noten liegen zwischen 0,5 und 3,5. Der KDPI-Score liegt zwischen 0 und 100 Punkten mit einer Tabelle zugewiesener Werte für den Score, der aus den Spenderparametern des KDRI-Scores erhalten wird, wobei ein Score von 85 bedeutet, dass 85% der Spender von besserer Qualität sind. Beide Scores wurden mit dem Überleben des transplantierten Organs in Verbindung gebracht.

In Spanien werden ECD-Transplantate durch Präimplantationsbiopsie untersucht. In Andalusien wird die Biopsie im Rahmen des Transplantationsprotokolls bei Patienten mit UNOS-Kriterien durchgeführt und nach dem andalusischen Protokoll zur Beurteilung der Nierenbiopsie bewertet.6 Derzeit gibt es kein validiertes klinisches Instrument, um Entscheidungen über die UNOS 2001-Kriterien hinaus zu treffen. Vor kurzem wurde jedoch der KDPI-Score als Alternative zur Präimplantationsnierenbiopsie vorgeschlagen.

Ziele der vorliegenden Studie sind:

• Bewertung der Korrelation zwischen dem KDPI und histologischen Scores (Präimplantationsnierenbiopsie) bei ECD-Spendern.

• Beurteilung der Beziehung zwischen KDRI, KDPI, histologischem Score und Transplantatüberleben.

MethodStudy Design

Dies ist eine retrospektive Kohorte, die alle ECDs umfasst, die sich einer Präimplantationsbiopsie unterzogen haben vom 1. Januar 1998 bis 31. Dezember 2010 in der Region Granada-Jaén, die eine Gesundheitsversorgung für eine Bevölkerung von 1.593.710 bietet und ungefähr 60 Kadaverspender-Nierentransplantationen pro Jahr durchführt.

Definitionen

Die Biopsien wurden gemäß den zuvor veröffentlichten Qualitätsanforderungen7 mittels Nierenkeil durchgeführt Die Proben wurden in Glyofix® (Pacisa-Giralt, Barcelona, Spanien) fixiert und in der Pathologieabteilung des Universitätskomplexes von Granada unter Verwendung der beschleunigten Einschlussmethode in Paraffin im Mikrowellenofen gemäß dem Standardverfahren verarbeitet und mit Hämatoxylin–Eosin- und Periodsäure-Schiff-Färbung gefärbt. Die histologische Bewertung wurde gemäß dem andalusischen Präimplantations-Nierenbiopsie-Bewertungsprotokoll durchgeführt.7 Die Berechnung des Scores basierte auf dem quantitativ und semiquantitativ bestimmten Prozentsatz der glomerulären Sklerose: tubuläre Atrophie, neointimale arterielle Dicke und interstitielle Fibrose. Eine Probe war ausreichend, wenn sie mindestens 25 Glomeruli und 2 kleine Arterien enthielt. Ein Score ≤7 wurde als günstige Histologie für die Transplantation angesehen.

Der KDRI-Score wurde nach der von Rao et al.4 Der KDPI-Score wurde anhand der auf der Website des Organbeschaffungs- und Transplantationsnetzwerks (OPTN / UNOS) verfügbaren Formel berechnet.8 Der KDPI-Score wird aus einer Tabelle erhalten, die einem Wertebereich, der sich aus den Spenderdaten der KDRI-Score-Formel ergibt, einen Prozentsatz zuweist.9 Beispielsweise entspricht ein Wert zwischen 1,443571 und 1,466165 einem KDPI von 85%. Der aus den Spenderdaten des KDRI-Scores resultierende Score wurde zur Durchführung statistischer Analysen verwendet; Der mit der Extrapolationstabelle erhaltene Prozentsatz (KDPI) wurde nicht für statistische Analysen verwendet. Dieser Ansatz eliminiert den Verlust von Informationen, die die Gruppierung von Donor-Score-Werten in Intervallen erzeugen würden, um einen Prozentwert zuzuweisen. In den verschiedenen Abschnitten werden die KDPI-Werte als Anzahl der Punkte und Prozentsatz (in Klammern) ausgedrückt.

Die Kreatinin-Clearance von Spendern wurde nach der Cockroft–Gault-Formel geschätzt.

Die verzögerte Funktion des Transplantats wurde als die Notwendigkeit einer Dialyse in der unmittelbaren Zeit nach der Transplantation definiert.

Statistische Analyse

Die statistische Analyse wurde mit dem Paket PSPP4-GNU GPL V3 und dem Paket r-comander UCA durchgeführt. Die Normalverteilung wurde durch den Shapiro–Wilk-Test oder den Omnibus-Test von D’Agostino-Pearson getestet. Unterschiede zwischen den Mitteln wurde von Studenten t-Test oder ANOVA analysiert, nach der Analyse der festgelegten Bedingungen der Anwendung. Der Chi-Quadrat-Test wurde verwendet, um Proportionen zu vergleichen. Die Korrelation zwischen dem histologischen Score und den KDPI- und KDRI-Scores wurde unter Verwendung des Spearman-Korrelationskoeffizienten und der ROC-Kurve hergestellt. Die Überlebensanalyse wurde mit der Kaplan–Meier-Methode geschätzt und die statistische Signifikanz zwischen den Überlebenszeiten mit dem Log-Rank-Test bestimmt. Die multivariate Überlebensanalyse wurde von Cox Proportional Hazards durchgeführt, um die Variablen zu identifizieren, die das Gesamtüberleben beeinflussen. Die statistische Signifikanz betrug p

0,05.Ergebnischarakteristiken der Studienpopulation

Während des Untersuchungszeitraums gab es 120 Spender, bei denen vor der Transplantation insgesamt 220 Biopsien durchgeführt wurden.

Von den gesamten Nierentransplantaten wurden 144 als geeignet für die Transplantation angesehen (65, 5%) und 76 als nicht geeignet für die Transplantation (34, 5%). Die Korrelation zwischen dem KDPI und den histologischen Scores wurde in 197 Transplantaten bewertet, da in den verbleibenden 23 der KDPI-Score aufgrund des Fehlens von Items, die bewertet werden mussten, nicht berechnet werden konnte. Von den 144 in Frage kommenden Transplantaten wurden 114 transplantiert. Weitere 30 Transplantate wurden aufgrund anatomischer oder Extraktionsprobleme nicht implantiert oder in eine andere Provinz transplantiert, und das Überleben des Transplantats konnte nicht bewertet werden, sodass sie aus der Analyse ausgeschlossen wurden. Die durchschnittliche Nachbeobachtungszeit betrug 6,4 Jahre (SD 3,9). Das Durchschnittsalter der Spender betrug 63,1 Jahre (SD 8.2), gab es hauptsächlich Männer (n = 145, 67, 1%), Nicht-Diabetiker (191, 86, 8%) und ohne andere kardiovaskuläre Risikofaktoren (173, 80, 8%). Die Haupttodesursache von ECDD war eine zerebrovaskuläre Erkrankung (172, 78,2%), wobei der hämorrhagische Schlaganfall vorherrschte (153, 70,2%). Das Durchschnittsalter der Empfänger betrug 56,8 Jahre (SD 10,9), bei einer mittleren Dialysezeit von 3,2 Jahren (SD 2,4). Die immunsuppressive Behandlung umfasste hauptsächlich Prednison, Calcineurin-Inhibitoren (Cyclosporin oder Tacrolimus) und Mycophenolatmofetil. Die Verteilung der immunsuppressiven Behandlung ist in Tabelle 1 dargestellt. Insgesamt 107 Patienten (93,8%) erhielten während des gesamten Studienzeitraums Steroide. Die Prozentsätze der verzögerten Transplantatfunktion und der akuten Abstoßung betrugen 51,75% (59 Patienten) bzw. 15% (17 Patienten).

Die Verwendung von KDPI zur Entscheidung über eine Nierenbiopsie

In unserer Kohorte von 197 Transplantaten ist der variable KDPI-Score eine kontinuierliche Verteilung (Mittelwert 1, 58/90, SD 0, 21, Minimum 1, 07/57, Maximum 2, 04/99). Der mediane Score der Biopsien betrug 5 (Bereich 1-7) für die in Frage kommenden Transplantate und 8 (Bereich 8-14) für die nicht reproduzierbaren Transplantate. Der Biopsie-Score und der KDPI-Score zeigen eine direkte Korrelation (siehe Streudiagramm, Abb. 1) mit Spearman-Korrelationskoeffizient 0,24 (p

0,01). Der mittlere KDPI-Score von elegiblen und nicht elegiblen Transplantaten war signifikant unterschiedlich (1,56 / 89, SD 0,22 vs. 1,66 / 93, SD 0,15) (p0,01). Eine ROC-Kurve wurde konstruiert, um die verschiedenen KDPI-Scoring-Schnittpunkte zu identifizieren (Abb. 1). Die Übereinstimmung zwischen beiden Scores ist diskret, wenn auch signifikant (AUC 0,64, 95% KI: 0.59–0.71). Abb. 1 zeigt die Sensitivitäts- und Spezifitätsindizes für verschiedene Schnittpunkte. Bei einem Cut-off-Wert von KDPI von 1,59/91 beträgt die Sensitivität 68% und die Spezifität 56%. Der negative prädiktive Wert für einen Score von 1,59 beträgt 65%. Mit einer Punktzahl von weniger als 1, 59 könnten 65% der Biopsien reproduzierbar sein.

Abb. 1.

Sensitivitäts- und Spezifitätsindizes für verschiedene Schnittpunkte.

(0.25 MB).

Beziehung zwischen KDPI, KDRI und Histologie mit Überleben

Die Variablen KDPI Score (Mittelwert 1.47 / 86, SD 0.15, min 1.08 / 59 und max 1.88 / 97) und KDRI (Mittelwert 1.08, SD 0.15, min 0.73, max 1.6) haben eine Normalverteilung. Der Medianwert der Biopsie beträgt 4 Punkte. Das mittlere Überleben der Transplantate beträgt 5,4 Jahre (SD 3,74) mit einem maximalen Follow-up von 13 Jahren (siehe Überlebenskurve, Abb. 2). Das Überleben nach einem Jahr und nach 5 Jahren beträgt 94,4% bzw. 84,8%. Am Ende der Nachuntersuchung waren 74 Transplantate (67, 9%) noch funktionsfähig, 17 Patienten (15.6%) dialysierten und 18 Patienten (16,5%) starben.

Abb. 2.

Überlebenskurven geschichtet durch die KDPI- und KDRI-Werte an verschiedenen Schnittpunkten.

(0.35 MB).

Wir haben eine multivariate Analyse unter Verwendung der Cox-Regression durchgeführt, um Variablen im Zusammenhang mit dem Transplantatüberleben zu identifizieren. Zunächst wurde eine bivariate Analyse durchgeführt, um die Variablen zu identifizieren, die einen statistisch signifikanten Einfluss auf das Überleben des Transplantats zeigen (Tabelle 2). Die Variablen mit statistischer Signifikanz waren akute Abstoßung, KDPI und KDRI. In der auf akute Abstoßung bereinigten Analyse (Tabelle 3) waren die KDPI- und KDRI-Scores mit dem Überleben des Transplantats assoziiert. Abb. 2 zeigt die Überlebenskurven, die durch die KDPI- und KDRI-Scores an verschiedenen Cut-off-Punkten geschichtet sind. Bei einem KDPI-Score von 88% und einem KDRI–Score von 1,2 betrug die Überlebensrate 2,45 (95% –KI: 0,99-6,08, p = 0,05) und 2,82 (95% -KI: 1,11-7,13, p = 0,02). Das Alter des Spenders war keine Determinante für das Überleben des Transplantats in unserer Patientenkohorte. Die Vorhersagekraft für das Überleben nach 5 Jahren betrug 0,54 bzw. 0,64 für KDPI und KDRI (Abb. 2).

Diskussion

In unserer Kohorte von ECD-Patienten fanden wir eine moderate Korrelation zwischen dem KDPI-Score und der Präimplantationsnierenbiopsie. Sowohl der KDPI- als auch der KDRI-Wert hängen mit dem Überleben zusammen und beide sind möglicherweise für die Spenderauswahl in der ECD-Transplantatgruppe gültig.

Der Nutzen des KDPI und der Präimplantationsbiopsie zur Beurteilung von Transplantaten von ECD-Spendern ist nicht erwiesen. In der vorliegenden Studie zeigen der KDPI-Score und die Präimplantationsnierenbiopsie eine moderate Konkordanz. Der mittlere KDPI-Wert in dieser Studie betrug 1,47 / 86%: Er liegt über 85%, was der Grenzwert für die Empfehlung einer Biopsie in anderen Ländern ist10, da der Prozentsatz der verworfenen Organe 38% erreichen und 60% für Werte von 90 oder höher überschreiten könnte.11 Der Prozentsatz der verworfenen Transplantate in unserer Patientenkohorte betrug 10, 26 und 16% für KDPI-Werte unter 80, zwischen 80 und 90 bzw. über 90. Gandofini et al.11 führte eine Studie mit ähnlichem Design in einer großen Kohorte von Patienten durch. Die Präimplantationsbiopsie ermöglichte es, den Prozentsatz der Organe zu reduzieren, die in KDPI-Scores über 80 und 90 verworfen worden wären, mit hervorragenden Überlebensergebnissen. Diese Ergebnisse machen es unklug, den KDPI in unserem Umfeld als einziges Instrument zur Annahme oder Ablehnung eines Nierentransplantats zu verwenden, wie Pascual und Pérez kürzlich in einem Leitartikel in dieser Zeitschrift feststellen12 und wie andere Autoren in anderen Ländern vorgeschlagen haben.13

Wir sind uns einig, dass der Wert der Biopsie überschätzt wurde und es an der Zeit ist, ein Gleichgewicht zwischen klinischen und histologischen Parametern zu erreichen und die Ressourcen zu optimieren, ohne den Prozentsatz der verworfenen Organe zu erhöhen. Die histologischen Scores in Kombination mit KDPI haben Vorteile gegenüber der klassischen SCD / ECD-Teilung, es ist jedoch notwendig, einen Grenzwert festzulegen, um die Präimplantationsbiopsie anzuzeigen, die individuelle Entscheidungen über die Spender ermöglicht. Wir halten es für unwahrscheinlich, dass eine klinische Studie durchgeführt werden könnte, um die Nützlichkeit der Biopsie zu bewerten, wie von anderen Autoren vorgeschlagen,14 angesichts der ethischen Probleme, die durch die Implantation aller Transplantate nach Kenntnis der Biopsieergebnisse entstehen könnten.

In unserer Studie korrelieren die KDPI- und KDRI-Werte mit dem Überleben des Transplantats. Diese Beziehung wurde von anderen beschrieben.4,5,15,16 In unserer Kohorte erhöht ein Anstieg des KDRI-Scores um 0,1 Punkte das Risiko eines Transplantatversagens um 9,5% pro Jahr. In Bezug auf den KDPI-Score ist ein Anstieg um 1 Punkt mit einem verringerten Überleben von 2, 5% pro Jahr verbunden. Die Vorhersagekraft von KDRI zur Schätzung des Überlebens nach 5 Jahren ist 64% höher als die von KDPI und identisch mit den von Rao et al.4 In unserer Studie ist die Vorhersagekraft des KDPI-Scores gering, obwohl seine Vorhersagekapazität vergleichbar sein könnte, da die akute Abstoßung eine Störvariable in der Beziehung ist KDPI und Transplantatüberleben. In jedem Fall führt die Durchführung der Biopsie zu einer Verzögerung der Transplantation und ermöglicht es, alle Daten von den Empfängern zu erhalten, so dass die Berechnung des vollständigen KDRI-Scores (einschließlich der Daten potenzieller Empfänger) durchgeführt werden kann, was den Vorhersagewert verbessert. Die Informationen aus der Biopsie sowie der KDRI-Score bei Transplantaten mit höherem KDPI-Score (und angeblich schlechterer Qualität) würden es ermöglichen, den idealen Empfänger mit größeren Überlebensmöglichkeiten für jedes Transplantat auszuwählen. Andere Artikel17 haben einen signifikanten Zusammenhang zwischen KDRI und 4-Jahres-Follow-up-Transplantat-Überleben in einer Kohorte von Patienten mit kurzer kalter Ischämie gezeigt; Dies bestätigt, dass KDRI ein nützliches Instrument zur Beurteilung der Spender-ECD ist, mit Unabhängigkeit von der Periode der kalten Ischämie. Die in unserer Studie gefundenen Hazard Ratios (HR) sind sehr hoch und haben ein sehr breites Konfidenzintervall (CI). Die Erhöhung eines Punktes in den Scores erhöht das Risiko eines Transplantatversagens um das 23- bis 25-fache. In der klinischen Praxis wird der Graft-Score in der Regel in 0,1-Punkt-Änderungen verteilt, was HR zwischen 2,3 und 2,53 pro 0,1 Punkte pro Jahr bedeutet. Der hohe IC ist auf die Stichprobengröße und die große Anzahl von Variablen zurückzuführen, die in jedem der Scores eingeführt werden. Durch die Dichotomisierung der Variablen wird die Größe der HR und der CIs reduziert, was unserem Modell Gültigkeit verleiht.

Das Vorhandensein von Nierenläsionen in der Biopsie des Spenders ist mit akuter Abstoßung und schlechterer Nierenfunktion und vermindertem Überleben verbunden.18-22 Unsere Gruppe hat die Gültigkeit der Nierenbiopsie gezeigt, um das Vorhandensein von histopathologischen Läsionen zu identifizieren, die ein schlechteres Ergebnis bedingen.23 In einer kürzlich durchgeführten Studie korrelierte der Biopsie-Score mit der Nierenfunktion im ersten Jahr nach der Transplantation.24 In der vorliegenden Arbeit konnten wir jedoch keinen Zusammenhang zwischen dem Biopsie-Score und dem Überleben des Transplantats nachweisen. Dieses Ergebnis sollte angemessen interpretiert werden, da die Spenderbiopsie verwendet wurde, um die Eignung des Organs auszuwählen und Transplantate mit hohen Werten zu eliminieren, was den Vergleich des Überlebens erschwert. Im Gegensatz dazu haben Han et al.17 haben die Beziehung zwischen dem Biopsie-Score und dem Überleben des Transplantats gezeigt, obwohl ihre Kohorte von Patienten nicht durch Biopsie ausgewählt worden war und der histologische Score a posterior mit einer Score-Verteilung erhalten wurde, die sich sehr von unserer unterscheidet. Die Mehrheit der von Han et al.17 haben eine Punktzahl von 0, was Transplantaten von Standardspendern entspricht. Ein Vergleich des Überlebens von Score von 0 versus Score größer als 0, ist wirklich ein Vergleich zwischen Überleben von ECD-Spendern gegen Spender ohne erweiterte Kriterien. Darüber hinaus betrug der Anteil der ECD-Patienten 11%, was sich stark von der Verteilung der Spender in Spanien unterscheidet.

Obwohl unsere Studie Einschränkungen aufweist, da sie retrospektiv und von einem einzigen Zentrum aus durchgeführt wird, hat sie auch einige Stärken. Das Patientenvolumen ist relativ hoch, wenn man bedenkt, dass es sich um eine Single-Center-Studie handelt und die Nachbeobachtungszeit viel länger ist als in der Literatur. Es konzentriert sich auf die Analyse eine Übereinstimmung zwischen den Biopsiebefunden und dem KDPI-Score, die den verschiedenen Nierentransplantationsgruppen helfen könnte, einen Cut-off-Punkt von KDPI auszuwählen, um die Leistung der Nierenbiopsie als ergänzendes Instrument anzuzeigen. Darüber hinaus kann die Durchführung in einem einzigen Zentrum als Stärke angesehen werden, da sowohl die Biopsiebewertung als auch die histologische Verarbeitung von einer homogenen Expertengruppe bei der Beurteilung von Präimplantationsbiopsien durchgeführt wurden, was die Interobserver-Variabilität minimiert. Tatsächlich hat eine kürzlich durchgeführte Studie24 die Bedeutung der Interobserver-Variabilität sowie die Überlegenheit der Paraffinverarbeitung bei dieser Art von Studien gezeigt, insbesondere bei Organen mit höheren Punktzahlen bei der Präimplantationsbiopsie.

Zusammenfassend (1) zeigen die KDPI- und histologischen Scores (Präimplantationsbiopsie) eine moderate Konkordanz. Der Wert beider Scores zusammen ist zu bestimmen. Es ist notwendig, prospektive Studien durchzuführen, um einen angemessenen KDPI-Grenzwert auszuwählen, obwohl es mit den gesammelten Beweisen sinnvoll sein könnte, einen KDPI-Score zwischen 85 und 91 festzulegen; (2) die KDPI-Scores und insbesondere KDRI sind gültig, um das Überleben der Transplantate abzuschätzen, und können in Kombination mit der Biopsie verwendet werden, um Entscheidungen in der Transplantatgruppe von ECD zu treffen.

Interessenkonflikte

Die Autoren erklären, dass sie keine Interessenkonflikte haben.