Flucloxacillin wird in der Gemeinschaftspraxis häufig zur Behandlung von geringfügigen und schwereren Haut- und Weichteilinfektionen eingesetzt. Es wird von den Antibiotika-Leitlinien für diese Indikationen1 empfohlen, und jedes Jahr werden mehr als eine Million Verschreibungen vom Pharmaceutical Benefits Scheme (PBS) subventioniert. In vielerlei Hinsicht ist Flucloxacillin ein wertvolles und geeignetes Medikament für Haut- und Weichteilinfektionen. Es hat ein enges Wirkungsspektrum, das ideal geeignet ist, die ambulant erworbenen grampositiven Erreger, hauptsächlich Staphylococcus aureus und Streptococcus pyogenes, abzudecken. Nebenwirkungen sind vergleichsweise gering, wobei Intoleranz im oberen Gastrointestinaltrakt und Hautausschlag am häufigsten sind.2
1989 wurde jedoch ein Zusammenhang mit einer anhaltenden, oft schweren und schwächenden cholestatischen Hepatitis berichtet.3 Bald darauf folgten weitere Berichte in der australischen medizinischen Literatur5 und eine rasche Sensibilisierung für diese Nebenwirkung. Bis August 1994 wurden dem Adverse Drug Reactions Advisory Committee (ADRAC) 310 Fälle gemeldet, darunter 17 Todesfälle, von denen 9 ausschließlich auf diese Reaktion zurückzuführen zu sein schienen.6 Die Inzidenz dieser cholestatischen Reaktion wird auf 1 von 12 000 bis 1 von 100 000 geschätzt. Jüngste schwedische Schätzungen beziffern die Rate auf 1 pro 10 000-30 000 Verschreibungen. Patienten über 55 Jahre und Patienten, die das Medikament länger als 14 Tage einnehmen, haben ein erhöhtes Risiko.
Angesichts der Tatsache, dass die Reaktion lebensbedrohlich sein kann, haben sich die Behörden zum Handeln verpflichtet gefühlt. Zunächst wurde eine Warnung unter der Auflistung von Flucloxacillin im PBS-Zeitplan platziert, aber die Verschreibungen konnten nicht sinken. Im August 1994 wurde Flucloxacillin ein eingeschränkter Nutzen für schwere Staphylokokkeninfektionen, und ein besonderer Hinweis wurde an die Spitze des Zeitplans gesetzt. Derzeit wird ernsthaft erwogen, Flucloxacillin nur dann als Behörde aufzulisten, wenn diese Einschränkungen seine Verwendung nicht einschränken. Insgesamt erinnert die Geschichte an den Zusammenhang zwischen Chloramphenicol und aplastischer Anämie, wo eine relativ seltene (1 von 20 000-40 000), idiosynkratische, aber potenziell lebensbedrohliche Reaktion dazu geführt hat, dass das Medikament aus dem allgemeinen Gebrauch verschwunden ist. Chloramphenicol ist jetzt weitgehend auf die Behandlung von bakterieller Meningitis beschränkt (abgesehen von seiner beliebten topischen Anwendung bei Konjunktivitis).
Es stellt sich nun die Frage, was kann anstelle von Flucloxacillin bei einfachen Haut- und Weichteilinfektionen in der Gemeinschaftspraxis eingesetzt werden? Es gibt eine Reihe von Optionen, obwohl es bei allen potenzielle Probleme gibt.
Cephalexin, ein orales Cephalosporin, 7 enthält S. aureus und S. pyogenes in seinem Spektrum, hat aber ein breiteres Spektrum als Flucloxacillin wegen der Aktivität gegen gemeinsame gramnegative Bakterien. Daher wird seine Verwendung für diese grampositiven Pathogene wahrscheinlich unnötigen selektiven Druck auf die Darmflora ausüben und die Resistenz dieser gramnegativen Bakterien erhöhen. Es gibt weniger Gewissheit in einigen Klinikern über seine Wirksamkeit als Antistaphylokokken-Medikament, obwohl es empfohlen wird und weit verbreitet als Ersatz für Flucloxacillin bei Patienten mit Penicillin-Überempfindlichkeit verwendet wird (es sei denn, der Patient hat eine beschleunigte Reaktion gehabt, in diesem Fall sind alle Cephalosporine kontraindiziert). Cephalexin ist billiger als Flucloxacillin.
Cefaclor könnte auch verwendet werden, aber da es ein breiteres Spektrum als Cephalexin hat,7 ist es wahrscheinlich am besten für Infektionen der Atemwege reserviert.
Makrolide wie Erythromycin und vielleicht Roxithromycin könnten ebenfalls in Betracht gezogen werden. Erythromycinresistente Stämme von S. aureus sind jedoch heute weit verbreitet (28%) und treten bei S. pyogenes auf (4,9%).8 Eine verstärkte Anwendung bei Haut- und Weichteilinfektionen wird dieses Problem wahrscheinlich verschärfen.
Clindamycin ist ein bewährtes Medikament gegen Staphylokokken- und Streptokokkeninfektionen. Es wurde jedoch stark mit Antibiotika-assoziierter Diarrhö und pseudomembranöser Kolitis in Verbindung gebracht, mit einer geschätzten Inzidenz von 1%.9 Die letztere Komplikation kann lästig und gelegentlich lebensbedrohlich sein; Daher wurde Clindamycin in die zweite oder dritte Behandlungslinie für schwerwiegendere Infektionen verbannt. Darüber hinaus gibt es anhaltende Bedenken hinsichtlich der Möglichkeit einer Kreuzresistenz mit Erythromycin, die bei Labortests nicht unbedingt auftritt.10 Aus diesem Grund melden viele Labors alle erythromycinresistenten Staphylokokken und Streptokokken unabhängig vom Clindamycin-Testergebnis als Clindamycinresistent.
Amoxycillin / Kaliumclavulanat ist ein neuerer Anwärter, um Flucloxacillin zu ersetzen. Kaliumclavulanat ist ein potenter Inhibitor der Staphylokokken-Beta-Lactamase, wodurch die Aktivität von Amoxycillin gegen die 90% der ambulant erworbenen S. aureus, die dieses Enzym produzieren, wiederhergestellt wird. Amoxycillin / Kaliumclavulanat hat ein sehr breites Spektrum und es ist nicht ratsam, seine Routineindikationen über die aktuellen Empfehlungen der Antibiotika-Richtlinien für Atemwegsinfektionen hinaus auszudehnen. Eine extensive Anwendung dürfte die Antibiotikabelastung und die Selektion auf Resistenzen, die derzeit bei gängigen Krankheitserregern wie E. coli beobachtet werden, erheblich erhöhen. Darüber hinaus wurde Amoxycillin / Kaliumclavulanat kürzlich mit Hepatitis in Verbindung gebracht11, obwohl die Prognose aufgrund von Flucloxacillin möglicherweise günstiger ist als bei Hepatitis.
Fusidinsäure wurde ebenfalls als mögliche Alternative vorgeschlagen. Dieses Medikament hat jedoch auch eine Reihe von Problemen. Erstens gibt es seit langem Bedenken hinsichtlich der Auswahl der Resistenz während der Behandlung. Die Selektion resistenter Varianten erfolgt leicht in vitro. Dennoch wurde Fusidinsäure im Vereinigten Königreich und in Dänemark ausgiebig verwendet, wobei kaum Anzeichen für eine zunehmende Resistenz vorliegen.12 Die Resistenzraten gegen Fusidinsäure in Australien sind derzeit sehr niedrig.8 Vielleicht liegt dies daran, dass seine Verwendung minimal ist und weitgehend auf im Krankenhaus erworbene multiresistente S. aureusinfektionen (MRSA) abzielt, bei denen es ausnahmslos mit einem anderen Arzneimittel wie Rifampicin kombiniert wird. Noch wichtiger ist, dass Fusidinsäure eine schlechte Aktivität gegen S. pyogenes aufweist.13 Da Streptokokkeninfektionen klinisch oft schwer von Staphylokokkeninfektionen zu unterscheiden sind, kann die empirische Anwendung von Fusidinsäure zu einer unzureichenden Abdeckung führen. Schließlich weist Fusidinsäure bei der derzeit empfohlenen Dosierung eine beträchtliche Inzidenz schwerer Übelkeit und eine geringere, aber immer noch häufige Inzidenz von Hyperbilirubinämie auf.14
Rifampicin ist ein starkes Antistaphylokokken-Medikament. Es wird zur Behandlung von MRSA-Infektionen sowie zur Prophylaxe von Tuberkulose, Lepra und Meningitis eingesetzt. Es sollte diesen Indikationen wegen seiner Wirksamkeit und der schnellen Auswahl von Resistenzen vorbehalten sein, die auftreten, wenn es als einzelnes Arzneimittel verwendet wird. Rifampicin hat auch eine schlechte Aktivität gegen Streptokokken, ist teuer und hat eine Reihe von störenden Arzneimittelwechselwirkungen im Zusammenhang mit der Induktion von Leberenzymen.
Ciprofloxacin ist zwar gegen fast alle Stämme von ambulant erworbenem S. aureus wirksam, weist jedoch eine Grenzaktivität gegen S. pyogenes auf. Das Auftreten von Resistenzen bei MRSA ist in einigen Teilen Australiens bereits zu einem Problem geworden, und eine weit verbreitete Verwendung kann zu einem raschen Anstieg der Resistenz bei ambulant erworbenem Methicillin führen anfällig für S. aureus. Es ist auch ziemlich teuer.
Tetracycline hatten noch nie eine große Rolle bei der Behandlung von Haut- und Weichteilinfektionen. Sie könnten verwendet werden, aber leider ist die Resistenz sowohl bei S. aureus als auch bei S. pyogenes vorherrschend.8
Die Möglichkeit der Verwendung anderer Antistaphylokokken-Penicilline sollte ebenfalls in Betracht gezogen werden. Derzeit ist nur Cloxacillin in Australien erhältlich. Es besteht ein gewisses Interesse an Arzneimitteln, die in anderen Ländern verwendet werden, wie Oxacillin und Nafcillin zur parenteralen Anwendung und Dicloxacillin zur oralen Anwendung. Allerdings gibt es auch hier einige Vorbehalte. Hepatische Reaktionen wurden mit Oxacillin16 und Cloxacillin aufgezeichnet.17 Solange es keine Hinweise darauf gibt, dass die Häufigkeit der Reaktionen geringer ist als die von Flucloxacillin, wäre es unklug, eine Änderung an einem dieser Arzneimittel vorzuschlagen.
Wo bleibt der durchschnittliche verschreibende Arzt? Es besteht kein Zweifel, dass das Schlüsselmedikament für schwere Staphylokokkeninfektionen weiterhin Flucloxacillin sein sollte. Bei diesen Infektionen sind die Morbidität und die potenzielle Mortalität hoch und der Nutzen von Flucloxacillin überwiegt eindeutig die Risiken. Bei weniger schweren Haut- und Weichteilinfektionen sind Alternativen zu Flucloxacillin erforderlich. Ansammlungen von Eiter erfordern eine Drainage, die die Notwendigkeit von Antibiotika vermeiden kann. Wenn Antibiotika erforderlich sind, sind die beiden besten Kandidaten Cephalexin und Erythromycin (oder vielleicht Roxithromycin). Cephalexin hält den Vorteil gegenüber Erythromycin in Bezug auf Toleranz und relativen Mangel an Resistenz.
