Bei Patienten mit Myasthenia gravis, die mit einer Eculizumab-Therapie begonnen werden, weil ihre Erkrankung gegenüber Standardbehandlungen refraktär ist, wurde die Sicherheit einer verkürzten Auswaschperiode beim Übergang von intravenösem Immunglobulin (IVIG) zu Eculizumab nicht bestimmt.
Kliniker berichteten über eine Reihe von 13 Patienten (sieben Männer) mit behandlungsrefraktärer generalisierter Myasthenia gravis, die sich von Oktober 2017 bis Mai 2018 in ihrem Krankenhaus vorstellten.
Alle hatten anhaltende Symptome und einen Myasthenia Gravis Composite Score (MGCS) >11. Sie hatten signifikante anhaltende Symptome trotz laufender Erhaltungstherapie mit IVIG zusammen mit einer immunsuppressiven Behandlung.
Behandlung vor dem Übergang zu Eculizumab bei den meisten Patienten:
- ≥3 immunsuppressiva + IVIG (n=8)
- ≥3 immunsuppressiva + IVIG + Plasmapherese (n=5)
Zum Zeitpunkt des Übergangs erhielten alle 13 Patienten mindestens ein Immunsuppressivum, d.h.:
- Mycophenolatmofetil (n=13)
- Prednison (n=8)
- Methotrexat (n=8)
Die Patienten waren zwischen 30 und 78 Jahre alt, mit einem Durchschnittsalter von 71 Jahren. Elf der 13 waren älter als 60 Jahre, und die beiden verbleibenden (Frauen) waren 30 und 34 Jahre alt.
Bei acht der Patienten wurde 2-7 Jahre zuvor Myasthenia gravis diagnostiziert, bei den übrigen 5 Patienten 9-17 Jahre zuvor. Die mediane Zeit seit der Diagnose betrug 6 Jahre.
Die Kliniker verwendeten einen standardisierten Übergang von IVIG zu Eculizumab mit einer 10-14-tägigen Auswaschperiode zwischen der letzten IVIG-Infusion und dem Beginn von Eculizumab.
Gemäß der Produktmonographie für Eculizumab waren alle Patienten Acetylcholinrezeptor (AchR) -Antikörper-positiv und hatten mindestens 2 Wochen vor Beginn der Behandlung Meningokokken-Impfstoffe gemäß der Produktmonographie erhalten .
Behandlung und Ergebnis
Jeder Patient setzte seine bestehenden Immunsuppressiva fort Behandlungen während des Übergangs und des 6-wöchigen Bewertungszeitraums.
Das Eculizumab-Dosierungsprotokoll:
- Wochen 0-4: 900 mg / Woche
- Woche 5: 1.200 mg / Woche
- Woche 6+: 1.200 mg / 2 Wochen
Die Beurteilung des klinischen Status jedes Patienten durch die Ärzte vor Beginn von Eculizumab ergab einen medianen MGCS-Score von 21 (Bereich 11-29). Die wiederholte Beurteilung nach der Eculizumab-Behandlung zeigte, dass alle Patienten eine signifikante Verbesserung aufwiesen, wie eine Abnahme um ≥ 3 Punkte in den 6 Wochen nach Beginn der Behandlung mit Eculizumab zeigte. (Abbildung)
Sechs Wochen nach dem Übergang betrug der mediane MGCS-Score 12 (Bereich 6-18); Die mediane Veränderung betrug 8 (Bereich 4-17).
Bei zwei Patienten trat nach Beginn der Eculizumab-Behandlung eine leichte Myalgie auf, die jedoch keine Änderung der Eculizumab-Dosis erforderte. Es wurden keine anderen unerwünschten Ereignisse berichtet.
Diskussion
Autoren, die diese Fallserie1 von Patienten mit generalisierter Myasthenia gravis berichteten, die auf eine konventionelle Behandlung nicht ansprechen, stellten fest, dass dies die erste Beschreibung eines standardisierten Protokolls ist, das für den Übergang von Patienten von IVIG zu Eculizumab verwendet wird.
Eculizumab, ein terminaler Komplementhemmer, ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit generalisierter Myasthenia gravis, die Anti-AchR-Antikörper-positiv sind2, basierend auf randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien3,4, die ihre Wirksamkeit bei Patienten zeigen, die auf Immunsuppressiva und / oder IVIG-Therapien nicht ansprechen.
Klinische Studien mit Eculizumab erforderten ein Intervall von mindestens 4 Wochen zwischen der letzten IVIG-Infusion und dem Beginn von Eculizumab, vermutlich um sicherzustellen, dass es keinen Crossover-Effekt von IVIG gab, schrieben die Autoren.
Die Fallautoren stellten fest, dass bei Patienten, die einen gewissen Nutzen aus der IVIG-Behandlung ziehen, eine Auswaschperiode von 4 Wochen eine Behandlungsunterbrechung darstellt, die zu einer weiteren klinischen Verschlechterung führen könnte. Daher umfasst ihr Studienprotokoll eine kürzere Auswaschperiode von 10 bis 14 Tagen, um Patienten von IVIG auf den terminalen Komplementhemmer Eculizumab umzustellen.
Ihr Ziel war es, festzustellen, ob Eculizumab vor dem vollständigen IVIG-Auswaschen sicher eingeleitet werden kann, um eine vorübergehende Verschlechterung während des Zeitraums des Auftretens der Wirkungen von Eculizumab zu verhindern.
Der Hintergrund von Myasthenia gravis
Myasthenia gravis ist eine Autoimmunerkrankung, die durch Autoantikörper gegen Bestandteile der postsynaptischen Muskelendplatte vermittelt wird; Die Antikörper zielen in etwa 85% der Fälle auf den Acetylcholinrezeptor (AchR) ab.5 Aufgrund der hohen Spezifität von AchR-Antikörpern gegen Myasthenia gravis bestätigt ihre Anwesenheit die Diagnose bei Patienten mit Muskelschwäche.6
Die Behandlung mit Acetylcholinesterase-Inhibitoren in Kombination mit Immunsuppressiva ist bei allen außer etwa 10% -15% Patienten mit Myasthenia gravis wirksam.7
Management der behandlungsrefraktären Myasthenia gravis
Zu den therapeutischen Optionen für Patienten mit behandlungsrefraktärer Myasthenia gravis gehören Kortikosteroide, Methotrexat, Mycophenolatmofetil, Azathioprin und intravenöses Immunglobulin (IVIG).8-10
Operationskriterien für „refraktäre“ generalisierte Myasthenia gravis umfassen das Versagen mehrerer Therapien, die Notwendigkeit einer regelmäßigen Anwendung von IVIG oder Plasmaaustausch zur Behandlung von Krankheitssymptomen oder das Vorhandensein schwerer Nebenwirkungen auf konventionelle Behandlungen.11
IVIG wird seit vielen Jahren bei der Behandlung von Myasthenia gravis eingesetzt, wobei die Autoren gute Beweise für seine kurzfristige Anwendung vorlegten, obwohl seine beträchtlichen Kosten (150 000 bis 200 000 US-Dollar / Jahr) ein Problem für die Patienten sein können.12-13
Die langfristige IVIG-Erhaltungstherapie wurde nur retrospektiv untersucht. Nebenwirkungen wie Fieber, Übelkeit und Kopfschmerzen sind von mäßiger Schwere und selbstlimitierend. Es wurden jedoch seltene, aber potenziell schwerwiegende Nebenwirkungen von IVIG wie thrombotische Ereignisse, Nierenfunktionsstörungen und hämolytische Anämie berichtet.14
Untersuchungen legen nahe, dass das Komplementsystem eine wichtige Rolle bei der Pathogenese von Myasthenia gravis spielt,15 aber keine der konventionellen Behandlungen zielt direkt auf das Komplement ab.
Übergang von IVIG zu Eculizumab
Eculizumab ist ein humanisierter monoklonaler Mausantikörper, der die Bildung des terminalen Komplementkomplexes blockiert, indem er an C5 bindet und dessen enzymatische Spaltung zu C5a und C5b verhindert, erklären 16-17 Autoren.
Signifikante Wirkungen von Eculizumab (versus Placebo) bei Patienten mit Myasthenia gravis wurden bereits in Woche 1 beobachtet und traten in einer Phase-III-Studie mit Eculizumab bis etwa Woche 12 auf.
Die Anwendung von IVIG bei Myasthenia gravis hat gemäß den Ergebnissen einer randomisierten, placebokontrollierten Studie eine positive Wirkung gezeigt, die am Tag 14 beginnt und bis zum Tag 28,18 anhält.
Bedenken hinsichtlich der gleichzeitigen Behandlung mit Eculizumab und IVIG, die in der Produktmonographie vermerkt sind, umfassen, dass es die Serum-Eculizumab-Konzentrationen senken kann und dass das zusätzliche Protein das Risiko für Thrombosen und Nierenfunktionsstörungen bei Patienten, die IVIG erhalten, erhöhen kann.
In dieser Serie mit einem Intervall von 10-14 Tagen zwischen den Behandlungen gab es keine klinisch offensichtlichen Wirksamkeits- oder Sicherheitsprobleme im Zusammenhang mit der Überlappung der pharmakodynamischen Wirkungen der beiden Behandlungen. Zwei Patienten berichteten über Nebenwirkungen einer leichten Myalgie, die mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Eculizumab übereinstimmten.
Außerdem stellten sie fest, dass das kürzere Intervall bei allen Patienten nach 6 Wochen mit klinisch signifikanten Verbesserungen (Abnahme der MGCS ≥3) verbunden war. Tatsächlich hatten 12 der 13 Patienten eine Abnahme der MGCS um ≥6, ein validiertes klinisches Maß für Myasthenia gravis.19
Die Autoren erkennen Einschränkungen ihrer Bewertung an, darunter das retrospektive Fallseriendesign und die geringe Anzahl der eingeschlossenen Patienten, was die Verallgemeinerbarkeit der Ergebnisse einschränkt. Da es keine akzeptierte Definition einer „refraktären“ Krankheit gibt, identifizierten die Kliniker Patienten, die Eculizumab erhielten, basierend auf ihrer Krankengeschichte, dem Vorhandensein signifikanter Symptome und ihren MGCS.
Dennoch stellten sie fest, dass die Merkmale und die Behandlungsgeschichte dieser Patienten die der breiteren behandlungsrefraktären Myasthenia gravis-Population widerspiegeln und Patienten, die wahrscheinlich in der klinischen Praxis mit Eculizumab behandelt werden.
Das Fehlen einer Kontrollgruppe schränkt die Schlussfolgerungen über die Wirksamkeit von Eculizumab ein, schrieben sie; ziel dieser Fallserie war es jedoch nicht, die Wirksamkeit an sich zu untersuchen, sondern die Eignung dieses Übergangsprotokolls, insbesondere die Sicherheit und Verträglichkeit der verkürzten Auswaschperiode, zu ermitteln.
Die Fallautoren kamen zu dem Schluss, dass das in ihrer Serie bewertete Übergangsprotokoll nicht unbedingt das einzige Protokoll ist, das bei diesen Patienten verwendet werden könnte. Die Ergebnisse deuten jedoch darauf hin, dass diese Patienten 10-14 Tage nach ihrer letzten IVIG-Infusion ohne signifikante Sicherheitsbedenken und mit klinisch signifikanten Verbesserungen der Ergebnisse auf Eculizumab umgestellt werden können.
1. Levine TD: Sicherheit einer verkürzten Übergangszeit beim Wechsel von intravenösem Immunglobulin zu Eculizumab bei Patienten mit behandlungsrefraktärer Myasthenia gravis: Eine Fallserie Am J Case Rep, 2019; 20: 965-970
2. Alexion Pharmaceuticals, Inc. Soliris (Eculizumab) Injektion; Verschreibungsinformationen
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4. REGAIN Study Group: Sicherheit und Wirksamkeit von Eculizumab bei Anti-Acetylcholinrezeptor-Antikörper-positiver refraktärer generalisierter Myasthenia gravis (REGAIN): Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische Phase-3-Studie. Lancet Neurol 2017; 16(12): 976-986
5. Silvestri NJ, Wolfe GI: Behandlung-refraktäre Myasthenia gravis. J Clin Neuromuscul Dis, 2014; 15: 167–78
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7. Suh J, et al: Klinische Merkmale von Patienten mit refraktärer Myasthenia gravis. Yale J Biol Med, 2013; 86: 255-60
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Levine ist Mitglied der Sprecherbüros von Grifols, CSL Behring und Alexion. Er ist finanziell an Corinthian Reference Labs und Cutaneous Neurodiagnostic Labs beteiligt und fungiert als Berater für Nufactor.
Sekundäre Quelle
Am J Fallbericht
Quellreferenz: Levine TD „Sicherheit einer verkürzten Übergangszeit beim Wechsel von intravenösem Immunglobulin zu Eculizumab bei Patienten mit behandlungsrefraktärer Myasthenia Gravis: Eine Fallserie“ © Am J Case Rep, 2019; 20: 965-970.
