Einleitung
Obwohl Hippokrates im 5. Jahrhundert v. Chr. den Zusammenhang zwischen neurologischen Anomalien und Lebererkrankungen erkannte, blieb der für diese Anomalien verantwortliche pathophysiologische Mechanismus bis zum späten 19. Leberfunktionsstörungen begrenzen den Stoffwechsel von Substanzen, die in hohen Konzentrationen neurotoxisch sind. Die neurologischen Manifestationen einer Lebererkrankung reichen von subtilen Veränderungen des mentalen Status bis hin zum Koma. Diese neurologischen Veränderungen nennt man HE.
HE und seine Assoziation mit dekompensierter Lebererkrankung sind wichtig, da sie sich negativ auf die Prognose und Lebensqualität der Patienten auswirken und die Behandlung kostspielig ist. Dieses Syndrom betrifft bis zu 50% der zirrhotischen Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung.1 Nach der ersten HE-Episode beträgt die 1-Jahres-Überlebensrate 42% und die 3-Jahres-Überlebensrate 23%.2 Im Jahr 2003 wurden die gesamten Krankenhauskosten im Zusammenhang mit HE in den Vereinigten Staaten auf 900 Millionen US-Dollar geschätzt.3
Ammoniak ist das Neurotoxin, das das HE-Syndrom auslöst. Bisher konzentrierten sich die Behandlungsmodalitäten eher auf die Reduzierung des vom Darm produzierten Ammoniaks als auf die Manipulation von Mechanismen, die an der systemischen Ammoniakproduktion beteiligt sind.
Trotz der begrenzten Anzahl klinischer Studien mit hoher interner Validität, die die Verwendung von nicht resorbierbaren Disacchariden (NADs) zur Behandlung von HE unterstützen, gelten NADs immer noch als Arzneimittel der Wahl.4 LOLA verringert die Ammoniakkonzentration durch Stimulierung des Harnstoffzyklus und der Expression der Glutaminsynthetase (GS). Bei zirrhotischen Patienten stellt die Synthese von Gln über GS einen alternativen Weg zur Entgiftung von Ammoniak dar.
Pathogenese der hepatischen Enzephalopathie
Viele Jahre lang wurde angenommen, dass der größte Teil des Ammoniaks im Körper durch den Abbau stickstoffhaltiger Produkte durch die Dickdarmflora produziert wurde. Aktuelle Erkenntnisse deuten jedoch darauf hin, dass 85% der Darmproduktion von Ammoniak das Ergebnis einer phosphataktivierten Glutaminaseaktivität im Dünndarm ist.5,6 Die Niere spielt auch eine wichtige Rolle bei der Bildung von Ammoniak und kann ein Drittel oder mehr des in den splanchnischen Kreislauf freigesetzten Ammoniaks beitragen.7
Bei gesunden Probanden sind die Hauptmechanismen zur Aufrechterhaltung der Blutammoniakkonzentration innerhalb der ungiftigen Grenzen die Harnstoffproduktion über den Krebszyklus und die GS-vermittelte Synthese von Gln in der Leber.8 Bei Patienten mit Leberzirrhose sind eine Verringerung der hepatozellulären Funktion und die spontane Erzeugung von portosystemischen Shunts für die Hyperammonämie verantwortlich.9 In dieser Situation erfolgt die Verarbeitung von Ammoniak und seine Umwandlung in eine ungiftige Verbindung durch Gln-Synthese in Leber, Gehirn und Muskeln.8,10
Ammoniak passiert frei die Blut–Hirn-Schranke (BBB) und wird für die Produktion von Gln in Astrozyten benötigt. Die Aufnahme von Glutamat durch die Astrozyten und die Produktion von Gln aus Glutamat und Ammoniak verhindern eine übermäßige neuronale Aktivierung bei gesunden Probanden.11,12 Bei Lebererkrankungen sind neurologische Anomalien mit einem minderwertigen Hirnödem verbunden, das sekundär zu einer Hyperammonämie ist. Das Gehirn und die Rückenmarksflüssigkeit von zirrhotischen Patienten mit Hyperammonämie enthalten übermäßig hohe Gln-Spiegel. Die Akkumulation von Ammoniak und Gln in Astrozyten führt zu oxidativem Stress, Bildung freier Radikale und Funktionsstörungen der Mitochondrien und des Natriumkanals, die letztendlich die intrazelluläre Osmolarität erhöhen und Ödeme und zerebrale Fehlfunktionen verursachen.13-15 Folglich trägt Brain GS nicht zur Entgiftung von Ammoniak bei. Der Beitrag von Muskelgewebe zur Ammoniakentgiftung ist jedoch erheblich, da dieses Gewebe einen signifikanten Anteil an der gesamten Körpermasse ausmacht und das so produzierte Gln das Hauptsubstrat für die Ammoniakbildung in der Niere ist.10,16 Hyperammonämie reduziert die Freisetzung von Ammoniak aus den Nieren in den splanchnischen Kreislauf und erhöht die Ausscheidung von Ammoniak im Urin um bis zu 70%; das heißt, es wird zu einem Ammoniak-ausscheidenden Organ und ist daher für die systemische Entfernung dieses Neurotoxins verantwortlich.10,17
Wirkmechanismus von L-Ornithin L-Aspartat
Klinische Studien, die den Einsatz von LOLA beim Menschen zur Behandlung von HE unterstützen, begannen in Deutschland vor fast 40 Jahren. LOLA ist ein Salz der natürlichen Aminosäuren Ornithin und Asparaginsäure und liefert wichtige Substrate für Stoffwechselwege, die an der Entgiftung von Ammoniak beteiligt sind.18,19 Die Verabreichung von LOLA verbessert den mentalen Status und senkt den Ammoniakspiegel im Serum und in der Rückenmarksflüssigkeit, indem der Harnstoffzyklus und die Synthese von Gln stimuliert werden. Nach der Verabreichung von LOLA geht die Normalisierung des Ammoniakspiegels im Plasma mit einer Abnahme des Gehirnwassergehalts einher, was das Auftreten neurologischer Symptome verzögert.20
Ornithin stimuliert die Aktivität der Carbamoylphosphatsynthetase I und Aspartat stimuliert die Aktivität der Arginase durch Stickstoffspende (Abbildung 1). Beide Enzyme sind für die Synthese von Harnstoff notwendig. Die Verabreichung von LOLA verringert die Plasmakonzentration von Ammoniak und erhöht die Plasmakonzentration von Harnstoff, was beweist, dass LOLA die Aktivität des Krebszyklus erhöht.21,22 Wenn die Leberfunktion beeinträchtigt ist, wird Ammoniak, das von der Leber nicht metabolisiert werden kann, im Muskel in Gln umgewandelt. Somit fungiert Gln als ungiftiger Ammoniaktransporter im Kreislauf.7,9,10 Nach der Verabreichung von LOLA steigen die Serum-Gln-Spiegel aufgrund der Aktivität von Muskelzellen an. Die Gln- und Laktatspiegel in der Rückenmarksflüssigkeit sind jedoch nicht erhöht, was das Auftreten von Hirnödemen verhindert. Dies unterstützt, dass LOLA die Gln-Synthese in der Peripherie erhöht.20 Der primäre Mechanismus der Entgiftung von Ammoniak bei zirrhotischen Patienten ist die Aufnahme von Ammoniak, das der Leber durch den Muskel entweicht, und seine anschließende Umwandlung in Gln im Muskel.7,16 LOLA verstärkt die Wirkung von Ornithin- und Aspartat-Transaminasen, um Glutamat zu produzieren, das dann die Synthese von Gln durch GS21 fördert (Abbildung 2).
Harnstoff-Zyklus.
LOLA verstärkt die Wirkung von Ornithin- und Aspartat-Transaminasen im Gehirn und peripheren Geweben, um Glutamat zu produzieren, das die Synthese von Gln durch GS fördert.
Ornithin passiert die BBB, was darauf hindeutet, dass das zentrale Nervensystem ein Ziel für Ornithin ist, aber der Mechanismus, durch den es Wirkungen ausübt, ist unbekannt. Die Verbesserung des mentalen Status nach der Therapie mit LOLA ist nicht das Ergebnis einer direkten Wirkung von Ornithin auf das Zentralnervensystem, sondern einer Abnahme der Exposition des Gehirns gegenüber Ammoniak infolge einer Abnahme des Ammoniakspiegels im Serum.22
Wirksamkeit
Da ER klinisch diagnostiziert wird, wird der psychische Status als primäres Outcome-Maß für die Feststellung der Wirksamkeit der Behandlung in klinischen Studien angesehen. Die objektive klinische Bewertung von HE erfolgt durch Analyse der dominanten Frequenz eines Elektroenzephalogramms, der akustisch evozierten P300-Potentiale und des portosystemischen Enzephalopathie-Index (PSEI). Dieser Index umfasst die Ergebnisse des Elektroenzephalogramms, die Ergebnisse des Number Connection Test (NCT), den Grad der Asterixis, die Serumammoniakspiegel und die Ergebnisse der Bewertung des psychischen Status. Da die minimale hepatische Enzephalopathie (MHE) für klinische Beobachter keine offensichtlichen Manifestationen aufweist, basiert das primäre Ergebnismaß auf den Ergebnissen neuropsychologischer und neurophysiologischer Tests.23
ER ist in einigen Fällen episodisch und wird gelöst, indem das auslösende Ereignis entfernt wird, was es wesentlich macht, dass ein Medikament Wirksamkeit gegen ein Placebo zeigt, bevor seine Wirkungen mit denen einer aktiven Kontrolle verglichen werden. Die Überlegenheit von LOLA gegenüber Placebo als orale Behandlung zur Behandlung von HE wurde in menschlichen Modellen nachgewiesen.24-26
Die Bioverfügbarkeit von LOLA bei p.o. -Verabreichung beträgt 82,2 ± 28%,27 und die Wirksamkeit seiner Verabreichung auf diesem Weg wurde von Stauch et al.25 Diese Forschergruppe verglich die Wirksamkeit von p.o. LOLA mit einem Placebo bei der Vorbeugung von Hyperammonämie, die durch eine proteinreiche Diät bei 66 Patienten mit chronischer HE oder MHE des Grades I oder II nach den West Haven-Kriterien hervorgerufen wurde. Achtzehn Gramm LOLA oder 10 g Fructose wurden täglich an 14 aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht. Die primären Endpunktmaße waren die postprandiale Ammoniakkonzentration und die NCT-Leistung, und die sekundären Endpunktmaße waren mentaler Status und PSEI. LOLA war dem Placebo bei der Senkung des postprandialen Ammoniakspiegels überlegen (p
Kircheis, et al.19 verglich die Wirkung von intravenösem LOLA mit der eines Placebos bei 126 zirrhotischen Patienten mit Hyperammonämie und MHE oder HE Grad I oder II gemäß den West Haven-Kriterien. LOLA war dem Placebo in Bezug auf die NCT-Leistung überlegen (p et al.,
sie verwendeten sowohl NCT als auch Elektroenzephalographie, um MHE zu diagnostizieren. Dies bestätigt die Feststellung von Stauch, dass je größer die Beeinträchtigung des psychischen Zustands ist, desto größer ist die Wirkung von LOLA.
NADs gelten als die Medikamente der ersten Wahl zur Behandlung von HE. NADs wirken auf den Dickdarm, verkürzen die Darmtransitzeit und verringern den pH-Wert des Dickdarms, wodurch die Absorption von nichtionisiertem Ammoniak verringert und die Aufnahme von Ammoniak durch Bakterien erhöht wird.28 Da nachweislich nur 15% der Ammoniakproduktion aus dem Dickdarm stammen, ist der Beitrag von NADs zur Verringerung der Hyperammonämie begrenzt.
Um die Wirksamkeit von oralem LOLA mit der von Lactulose zu vergleichen, wurden 20 Patienten mit HE Grad I oder II von Po et al., um 30 ml Lactulose oder 9 mg LOLA oral für 2 Wochen zu erhalten. Die Dosen könnten nach Meinung des Forschers auf bis zu 60 ml Lactulose und bis zu 18 mg LOLA angepasst werden.24 Die Ammoniakkonzentration zu Studienbeginn sank von 120,4 ± 8,1 auf 91.4 ± 10 µg / dl (p
Eine Metaanalyse zur Bestimmung der Wirksamkeit und Sicherheit von LOLA zur Behandlung von HE29 umfasste die Studien von Kircheis, Stauch und Poo und analysierte Daten von 212 Patienten.19,24,25 Laut diesem Bericht führte LOLA im Vergleich zum Placebo zu einer klinischen Verbesserung der HE (RR, 1,89; 95% CI, 1,32-2,71; p = 0,0005). Die Subgruppenanalyse zeigte, dass LOLA dem Placebo in Grad-I- und Grad-II-HE überlegen war (RR = 1,87; 95% -KI, 1,30-2,68; p
Schlussfolgerungen
Derzeit konzentriert sich die Therapie ausschließlich auf die Verringerung der im Dickdarm produzierten Ammoniakmenge. Es gibt jedoch Hinweise darauf, dass nur 15% des Ammoniaks intestinalen Ursprungs im Dickdarm produziert werden. Daher gibt es keine gültige Grundlage für die Verwendung von NADs als Monotherapie für HE. LOLA fördert die Aktivierung der wichtigsten Ammoniakentgiftungswege und die Ammoniakspeicherung in den Muskeln als Glutamin, eine ungiftige Trägerverbindung. Daher ist LOLA an der systemischen Elimination von Ammoniak beteiligt, was es zu einer hervorragenden therapeutischen Alternative macht.
Die Bioverfügbarkeit von p.o. LOLA ist 82.2 ± 28%,27, es ermöglichend, durch diesen Weg verwaltet zu werden, ohne Wirksamkeit zu opfern. Es gibt genügend Beweise, die die Überlegenheit von p.o. LOLA gegenüber Placebo für das Management von HE unterstützen. Die Studien von Stauch und Kircheis legen nahe, dass die Wirksamkeit von LOLA bei den schwereren Formen des Syndroms größer ist und eine weitere Untersuchung der Wirkungen von LOLA in den Graden III und IV der HE rechtfertigt.
Kontrollierte klinische Studien, in denen p.o. LOLA mit der Standardtherapie verglichen wurde, zeigen, dass LOLA bei der Behandlung von HE genauso wirksam ist wie NADs. Der Haupteinfluss von HE sind nicht die Behandlungskosten, sondern das verringerte Überleben und die Lebensqualität. Die Verabreichung von LOLA hat sich als wirksam erwiesen, nicht nur bei der Verringerung der Hyperammonämie und der Schwere dieser Erkrankung, sondern auch bei der Verbesserung der wahrgenommenen Lebensqualität des Patienten.
Abkürzungen
- •
ER: Hepatische Enzephalopathie.
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LOLA: L-Ornithin L-Aspartat.
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NADs: Nicht resorbierbare Disaccharide.
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GS: Glutaminsynthetase.
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Gln: Glutamin.
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PSEI: Portosystemic encephalopathy index.
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NCT: Number connection test.
- •
MHE: Minimal hepatic encephalopathy.
