Wirkung von Iopansäure auf die Radiojod-Therapie der Hyperthyreose: Langzeitergebnis einer randomisierten kontrollierten Studie

Kontext: Es wird angenommen, dass Telepaque die Hyperthyreose schnell verbessert; Es kann jedoch eine nachfolgende 131I-Therapie ausschließen und möglicherweise um mehrere Monate verzögern.

Zielsetzung: Unser Ziel war es zu sehen, wie frühe Patienten, die mit Telepaque euthyroid gemacht wurden, mit 131I behandelt werden können, und ihr kurz- und langfristiges Ergebnis mit Patienten zu vergleichen, die mit 131I behandelt wurden, nachdem sie mit Carbimazol und β-Blockern euthyroid gemacht wurden.

Design: Wir führten eine randomisierte kontrollierte Studie durch.

Einstellung und Patienten: Wir untersuchten 200 Hyperthyreose-Patienten an einem tertiären Lehrinstitut.

Interventionen: Die IA-Gruppe erhielt Telepaque, 500 mg / d oral, für 7 Tage und dann keine Medikamente für 1 Woche, gefolgt von einer 131I-Therapie, wenn sich die Radiojod-Halsaufnahme erholt hatte. Die Kontrollgruppe erhielt täglich 30-40 mg orales Carbimazol, bis die Patienten euthyroid wurden, gefolgt von 131I.

Hauptergebnis: Nach 1 wk Telepaque-Therapie und 6 wk Carbimazol wurden fast alle Patienten klinisch und biochemisch euthyroid, und 86 und 94% der Patienten waren nach 1 bzw. 2 wk Telepaque für eine 131I-Therapie bereit. Die Heilungsrate, definiert als Euthyreose plus Hypothyreose, nach der ersten Dosis von 131I in Kontrollen und der IA-Gruppe betrug 80 bzw. 76,2% (P = 0,54). Zweiunddreißig Prozent der Kontrollen und 25% in der IA-Gruppe wurden innerhalb von 1 Jahr hypothyroid (P = 0,33); Danach betrug die jährliche Rate der Hypothyreose in beiden Gruppen etwa 2%. Nach einer mittleren Nachbeobachtungsdauer von 11 Jahren waren 58% der Patienten in der Kontrollgruppe und 51% in der IA-Gruppe hypothyroid.

Schlussfolgerungen: Telepaque verbessert schnell die Hyperthyreose, ohne die nachfolgende Radiojodtherapie zu gefährden, und das Ergebnis der Radiojodtherapie bei dieser Untergruppe von Patienten unterscheidet sich in keiner Weise von denen, die durch Carbimazol hergestellt wurden.

DIE RADIOJODTHERAPIE GILT als Hauptbehandlungsmethode bei Hyperthyreose. Bei Hochrisikopatienten wie älteren thyreotoxischen Patienten mit schweren thyreotoxischen Merkmalen, Patienten mit drohendem Schilddrüsensturm und Patienten mit thyrokardialer Erkrankung ist eine rasche Senkung des Schilddrüsenhormonspiegels erwünscht oder sogar zwingend erforderlich, bevor Radiojod verabreicht wird, um seltene Ereignisse wie Schilddrüsensturm in der Postablationsphase zu vermeiden. Eine konventionelle Präparation mit Thyreostatika wie Thionamiden dauert 4-6 Wochen, um den euthyreoten Status zu erreichen. Ebenso ist eine Alternative erforderlich, wenn eine konventionelle Therapie kontraindiziert ist (z. entwicklung einer Agranulozytose mit Propylthiouracil oder Überempfindlichkeit gegen Thionamide). Die Fähigkeit, Patienten schnell und tiefgreifend klinisch und biochemisch euthyretisch zu machen, macht orale cholezystographische Mittel (OCAs) wie Iopansäure (IA) (Telepaque) und Ipodat (Oragrafin) zu einem äußerst attraktiven und unschätzbaren Werkzeug unter solchen Bedingungen (1-8).

Der anorganische Jodwert im Plasma wird aufgrund der Freisetzung einer großen Menge Jod aus OCAs auf ein signifikantes Niveau angehoben. Es wurde angenommen, dass ihre Verwendung eine nachfolgende Radiojod (131I) -Therapie ausschließen und möglicherweise um mehrere Monate verzögern kann. In einer Pilotstudie hatten wir zuvor gezeigt, dass sich die Jodkinetik bei hyperthyreoten Patienten signifikant von euthyreoten Personen unterscheidet und dass die Mehrheit von ihnen bereits nach 1 Woche OCA für eine 131I-Therapie bereit ist (5), Ergebnisse ähnlich denen von Shen et al. (6). Beide Studien hatten jedoch nur eine geringe Anzahl von Patienten, und es gab keine Literatur zum Langzeitergebnis von Patienten, die mit Radiojod nach OCA als Adjuvans behandelt wurden. Daher planten wir eine randomisierte klinische Studie, um zu sehen, wie frühe Patienten, die mit Telepaque euthyroid gemacht wurden, mit 131I behandelt werden können, und um ihr kurz- und langfristiges Ergebnis mit Patienten zu vergleichen, die mit 131I behandelt wurden, nachdem sie mit Carbimazol und / oder β-Blockern euthyroid gemacht wurden.

Patienten und Methoden

Stichprobengröße

In unserer Erfahrung mit der Behandlung von mehr als 3000 Hyperthyreoidpatienten mit Radiojod über drei Jahrzehnte beträgt die Erfolgsrate der ersten Dosis Radiojod etwa 80%. Die Stichprobengröße, berechnet unter Verwendung der Formel zum Vergleichen der beiden Anteile mit einem Signifikanzniveau (α) von 0,05 und einer Potenz (1 − β) von 90%, betrug 170 (85 in jedem Arm), um das Ziel zu erreichen. Eine einfache Randomisierungsmethode (200 Zufallszahlen wurden durch eine Zufallszahlentabelle generiert) mit Verschleierung wurde verwendet, um die Patienten in dieser prospektiven Studie zwei Gruppen zuzuordnen. Da das stabile Jod, das aus einem Kontrastmittel freigesetzt wird, die radioaktive Jodaufnahme in der Schilddrüse (RAIU) verringern kann, was zu einer niedrigeren Erfolgsrate führen kann, wurde sogar eine Erfolgsrate von 60% mit der ersten Dosis Radiojod bei Patienten, die Telepaque als Adjuvans erhielten, angenommen ein klinisch akzeptabler Kompromiss für die schnelle Kontrolle thyreotoxischer Merkmale.

Zweihundert aufeinanderfolgende Hyperthyreose-Patienten, die die Ausschlusskriterien nicht erfüllten, wurden von Januar 1991 bis Dezember 1996 nach schriftlicher Einwilligung in diese randomisierte kontrollierte Studie aufgenommen. Patienten mit schwerer Graves-Ophthalmopathie oder vorheriger Behandlung von Hyperthyreose mit Radiojod oder Operation, Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Jod, schwangere und stillende Frauen sowie Patienten, die nicht bereit waren, eine informierte schriftliche Zustimmung zu geben, wurden von der Studie ausgeschlossen.

Die Patienten wurden in zwei Gruppen mit 100 Patienten in jedem Arm randomisiert. 1) Die Kontrollgruppe erhielt 131I, nachdem sie konventionell mit einem Thyreostatikum (Carbimazol-Tabletten, 30-60 mg in zwei bis drei aufgeteilten Dosen, verjüngt auf 10-20 mg einmal täglich) mit oder ohne β-Blocker (Propranolol, ein nicht selektiver β-Blocker; 120 mg / Tag in drei aufgeteilten Dosen) euthyroid gemacht worden waren. 2) Die IA-Gruppe, 100 arzneimittel-naive Patienten, die der Interventionsgruppe zugewiesen wurden, erhielten 500 mg / d Telepaque oral für 7 Tage als Monotherapie und dann keine Medikamente für 1 Woche, gefolgt von einer 131I-Therapie, wenn RAIU hatte sich auf den Ausgangswert erholt.

Alle Patienten waren zum Zeitpunkt der Radiojodtherapie klinisch und biochemisch euthyreot. Die Behandlung mit Thyreostatika wurde 72-96 Stunden vor der Radiojodtherapie bei Kontrollen abgebrochen und während der gesamten Studie nie wieder eingeführt. Ebenso wurde Telepaque nicht erneut verschrieben. Radiojod (150 µCi / g Schilddrüsengewebe, korrigiert um 24-h-RAIU) wurde nach Einholung der schriftlichen Einwilligung der Patienten verabreicht. Die Schilddrüsenmasse wurde durch Schilddrüsenscan oder manuelle Palpation geschätzt.

Die Beurteilung nach der Radiojod-Therapie erfolgte im ersten Jahr in Abständen von 3 Monaten und danach 6 bis 12 Monate, bis die Patienten hypothyroid wurden. Eine weitere Dosis Radiojod wurde Patienten mit persistierender Hyperthyreose am Ende der 3-monatigen Nachbeobachtungszeit verabreicht und wiederholt, bis die Patienten entweder euthyroid oder hypothyroid wurden. Obwohl Hypothyreose als Endpunkt angesehen wurde, galten Patienten als geheilt, wenn sie stabil euthyreös wurden oder eine dauerhafte Hypothyreose entwickelten. Euthyreose wurde als stabil angesehen, wenn sie mindestens 12 Monate nach dem ersten Nachweis anhielt.

Statistische Analyse

Quantitative Werte werden als Mittelwert ± sd ausgedrückt. Unter univariater Analyse wurde ein ungepaarter t-Test und χ2 angewendet, um quantitative bzw. qualitative unabhängige Variablen mit dem Ergebnis zu vergleichen. Der gepaarte t-Test wurde angewendet, um nach signifikanten Veränderungen der RAIU- und Schilddrüsenfunktionstests in der IA-Gruppe zwischen verschiedenen Zeitpunkten zu suchen. Eine Kaplan-Meier-Überlebenskurve wurde aufgetragen, um die Euthyroidfraktion (Patienten, die euthyroid bleiben) zu verschiedenen Zeitpunkten in beiden Gruppen zu zeigen, und anschließend wurde der Log-Rank-Test angewendet, um nach einem signifikanten Unterschied zwischen diesen beiden Gruppen zu suchen. Ein P-Wert kleiner als 0,05 wurde als statistisch signifikant angesehen. Für die statistischen Analysen wurden die Statistikpakete SAS 8.2 und SPSS 10.5 verwendet.

Ergebnisse

Fünfzehn Patienten unter den Kontrollen und 16 Patienten aus der IA-Gruppe gingen für das Follow-up verloren (kamen nach der ersten Dosis von 131I nicht zur zusätzlichen Bewertung). Daher wurden Daten für 85 Patienten unter den Kontrollen und 84 Patienten in der IA-Gruppe analysiert. Die Patienten wurden über die mittlere Dauer von 11 Jahren (Bereich 8-13 Jahre) nachbeobachtet. Es gab keinen signifikanten Unterschied in den klinischen und demografischen Profilen der beiden Gruppen (siehe Tabelle 1). Wie erwartet, wurden die meisten Patienten mit Hyperthyreose mit Morbus Basedow diagnostiziert. Morbus Basedow wurde nach bereits festgelegten Kriterien diagnostiziert (9).

Nach 1 wk Telepaque-Therapie und 6 wk Carbimazol wurden fast alle Patienten klinisch und biochemisch euthyroid. Obwohl die RAIU am Ende der Telepaque-Therapie stark vermindert war, erholte sie sich schnell und innerhalb von 2 Wochen waren fast alle Patienten bereit für eine Radiojod-Behandlung (Tabelle 2). Einzelheiten zur Radiojod-Therapie und zum Behandlungsergebnis sind in Tabelle 1 aufgeführt. Die Heilungsrate (Euthyreose plus Hypothyreose) nach der ersten Dosis von 131I in den Kontrollen und der IA-Gruppe betrug 80 bzw. 76,2% (P = 0,54). Nach einer mittleren Nachbeobachtungsdauer von 11 Jahren waren 49 und 51% der Patienten in der IA-Gruppe und 42 und 58% der Kontrollen euthyroid bzw. hypothyroid (P = 0,39). Zweiunddreißig Prozent der Patienten unter den Kontrollen und 25% in der IA-Gruppe wurden innerhalb von 1 Jahr hypothyroid; Danach betrug die jährliche Rate der Hypothyreose in beiden Gruppen etwa 2%. Abbildung 2 zeigt die Kaplan-Meier-Überlebenskurve, die die Euthyroidfraktion (Patienten, die euthyroid bleiben) zu verschiedenen Zeitpunkten in beiden Gruppen zeigt. Der Log-Rank-Test zeigte, dass es keinen signifikanten Unterschied gab (P = 0.40) im euthyreoten Verhältnis zwischen den beiden Gruppen zu verschiedenen Zeitpunkten.

Diskussion

OCAs wirken, indem sie den Schilddrüsenhormonstoffwechsel auf verschiedene Arten verändern, nämlich die Hemmung der Deiodinasen vom Typ I, II und III, die kompetitive Hemmung der T3-Bindung an den Kernrezeptor, die Blockierung der Schilddrüsenhormonsekretion durch Verdrängung von T4 und T3 von ihren Proteinbindungsstellen und die Verringerung der Umwandlung von T4 in T3 (10-15). Sie können bei Thyreotoxikose eine schnelle Senkung des Schilddrüsenhormonspiegels und des euthyreoten Status erreichen. Obwohl die T3-Serumspiegel bereits nach 12 Stunden um bis zu 77% sinken und sich nach 1-5 Tagen normalisieren können, nehmen die T4-Serumspiegel progressiv und bescheidener ab, ungefähr 20% in den ersten 24 Stunden mit Nadir-Reduktion in 1-2 Wochen (4-8). In ähnlicher Weise wurden alle unsere Patienten nach nur 1 Woche Telepaque-Therapie euthyreot. Die T3- und T4-Werte erreichten am Ende der Telepaque-Behandlung einen Tiefpunkt (P = 0, 001) und zeigten dann eine leichte Erhöhung (statistisch nicht signifikant).

Beim OCA-Metabolismus werden große Mengen anorganischen Jods in den Kreislauf freigesetzt, was sich in einem erhöhten Gesamt- und anorganischen Jodgehalt im Serum und einer erhöhten Jodausscheidung im Urin widerspiegelt. Dies war die Grundlage der Annahme, dass keine Radiojodtherapie möglich ist, wenn Patienten mit OCAs vorbehandelt werden. Darüber hinaus argumentieren einige Autoren, dass die Verwendung von OCAs bei Hyperthyreose möglicherweise die thyreotoxischen Merkmale verschlechtern und / oder eine Resistenz gegen eine konventionellere Therapie entwickeln kann (16, 17). Unsere Studie zeigte jedoch, dass der mittlere Jodwert im Urin von 6 anstieg.6 ± 2,9 µg / dl (zu Studienbeginn) auf 1650 ± 237 µg / dl (am Ende der Telepaque-Behandlung) und blieb in der IA-Gruppe sehr hoch (1100 ± 212 µg / dl bei 1 Woche danach). RAIU erholte sich bei 86 und 94% der Patienten innerhalb von 1 bzw. 2 Wochen (der mittlere Jodwert im Urin unter den Kontrollen betrug 6,9 ± 3,3 µg / dl). Der weitere Verlauf und das Ergebnis bei diesen Patienten waren ebenfalls ähnlich wie bei denen, die mit Radiojod behandelt wurden, nachdem sie mit Carbimazol euthyroid gemacht worden waren. Die mittlere erste Dosis und die mittlere kumulative Dosis von Radiojod, die in beiden Patientengruppen verabreicht wurden, unterschieden sich statistisch nicht voneinander. Darüber hinaus gab es keinen statistisch signifikanten Unterschied im Ergebnis der Radiojodtherapie; sei es das Ergebnis einer Einzeldosis Radiojodtherapie, das Endergebnis am Ende der Studie oder die Hypothyreoidrate. Da diese Patienten über einen ausreichend langen Zeitraum nachbeobachtet wurden, kann vernünftigerweise der Schluss gezogen werden, dass die Vorbehandlung mit Telepaque die biologischen Eigenschaften und das Verhalten der Krankheit und das langfristige klinische Ergebnis der Radiojod-Therapie nicht verändert.

Obwohl verschiedene Nebenwirkungen der OCA-Behandlung wie Hautausschlag, Thrombozytopenie, Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Dysurie, Urikosurie und Niereninsuffizienz berichtet wurden (18-20), traten bei einigen Patienten keine dieser schwerwiegenden Nebenwirkungen auf, mit Ausnahme von Beschwerden über leichte Übelkeit und Erbrechen. Die Gründe waren wahrscheinlich die Verwendung einer niedrigen Dosis Telepaque (nur 500 mg pro Tag) und eine zu kurze Dauer (nur 1 Woche).

Zusammenfassend schließen wir, dass Telepaque zur schnellen Kontrolle der Hyperthyreose ohne signifikante Nebenwirkungen oder Gefährdung der nachfolgenden Radiojod-Therapie eingesetzt werden kann, und das Langzeitergebnis der Radiojod-Therapie bei dieser Untergruppe von Patienten unterscheidet sich in keiner Weise von Kontrollen, die mit herkömmlichen Methoden hergestellt wurden.

Abkürzungen:

• IA,

  Iopansäure;

• OCA,

  orales cholezystographisches Mittel;

• RAIU,

  radioaktive Jodaufnahme in der Schilddrüse.