Die Knudson-Hypothese, auch als Zwei-Treffer-Hypothese bekannt, ist die Hypothese, dass die meisten Tumorsuppressorgene erfordern, dass beide Allele entweder durch Mutationen oder durch epigenetisches Silencing inaktiviert werden, um eine phänotypische Veränderung zu bewirken. Es wurde erstmals 1971 von Alfred G. Knudson formuliert und führte indirekt zur Identifizierung krebsbedingter Gene. Knudson gewann 1998 den Albert Lasker Clinical Medical Research Award für diese Arbeit.
Knudson führte eine statistische Analyse von Fällen von Retinoblastomen durch, einem Tumor der Netzhaut, der sowohl als Erbkrankheit als auch sporadisch auftritt. Er stellte fest, dass das vererbte Retinoblastom in einem jüngeren Alter auftritt als die sporadische Erkrankung. Darüber hinaus entwickelten die Kinder mit erblichem Retinoblastom häufig den Tumor in beiden Augen, was auf eine zugrunde liegende Prädisposition hindeutet.
Knudson schlug vor, dass zwei „Treffer“ der DNA notwendig seien, um den Krebs zu verursachen. Bei den Kindern mit erblichem Retinoblastom wurde die erste Mutation in dem, was später als RB1-Gen identifiziert wurde, vererbt, die zweite erworben. Beim nicht vererbten Retinoblastom mussten stattdessen zwei Mutationen oder „Treffer“ stattfinden, bevor sich ein Tumor entwickeln konnte, was den späteren Beginn erklärt.
Später wurde festgestellt, dass die Karzinogenese (die Entwicklung von Krebs) sowohl von der Mutation von Proto-Onkogenen (Genen, die die Zellproliferation stimulieren) als auch von der Inaktivierung von Tumorsuppressorgenen abhängt, die die Proliferation in Schach halten. Knudsons Hypothese bezieht sich jedoch speziell auf die Heterozygotie von Tumorsuppressorgenen. Eine Inaktivierung beider Allele ist erforderlich, da in der Regel ein einziges funktionelles Tumorsuppressorgen ausreicht. Es wurde festgestellt, dass einige Tumorsuppressorgene „dosisabhängig“ sind, so dass die Hemmung einer Kopie des Gens (entweder durch genetische oder epigenetische Modifikation) einen malignen Phänotyp fördern kann, der als Haploinsuffizienz bezeichnet wird.
