FOSFATONINAS
La reabsorción tubular renal de fosfato está regulada por varias sustancias denominadas colectivamente fosfatoninas (Figura 3-1). Se han identificado agentes fosfatúricos en el suero de sujetos normales y en pacientes con raquitismo hipofosfatémico ligado al cromosoma X (XHR), que se debe a mutaciones de pérdida de función en la endopeptidasa 749-aa unida a la membrana codificada por PHEX (gen regulador del fosfato con homologías a las endopeptidasas ubicadas en el cromosoma X). También se han identificado en pacientes con raquitismo hipofatémico autosómico dominante (ADHR-OMIM 193100), debido a mutaciones activadoras en FGF23, y en pacientes con osteomalacia inducida por tumores en los que se ha identificado un aumento de la producción de FGF23 y otros fármacos fosfatúricos.38,39
Por inhibición del transporte de fosfato en el riñón, las fosfatoninas conducen a hiperfosfaturia e hipofosfatemia. También inhiben la actividad de la 25-hidroxivitamina D-1a hidroxilasa, lo que resulta en una disminución de la síntesis y, por lo tanto, en concentraciones séricas inadecuadamente normales o bajas de calcitriol y en una absorción intestinal deficiente de fosfato.40 Entre las fosfatoninas mejor caracterizadas se encuentra la FGF23, generada como una 251-aa con una secuencia de señales de 24-aa que se glicosila postraducción. Se expresa principalmente por osteoblastos y osteocitos y, en menor medida, por el cerebro, la tiroides, la PTG, el timo, el músculo cardiaco/esquelético, el hígado y los intestinos. En los osteoblastos, la expresión de FGF23 se ve aumentada por el calcitriol que actúa a través del VDR y modificada por un factor secretado derivado de condrocitos que aún no se ha caracterizado.41,42
FGF23 induce el desperdicio renal de fosfato mediante la expresión reductora de SLC34A1, el cotransportador Na + – HPO42 expresado en la membrana apical o luminal del túbulo renal proximal. También regula la expresión de un transportador tubular renal relacionado Na+-HPO42-cotransportador codificado por SLC34A3, y de la 25-hidroxivitamina D-1a hidroxilasa codificada por CYP27B1. El FGF23 actúa a través de la unión a la isoforma c de los receptores FGF de tirosina quinasa (FGFR) 1, 2 y 3. Los genes que codifican los FGFRs consisten en 19 exones que se pueden empalmar alternativamente para incluir o excluir el exón 8 o el exón 9 (que codifican el tercer dominio extracelular similar a la inmunoglobulina del receptor FGF, que ayuda a especificar el ligando unido por el receptor). Cuando el exón 8 se incluye en la transcripción del ARNm, se forma la isoforma β del FGFR. Cuando se incluye el exón 9 en la transcripción, se produce la isoforma c. Aunque es probable que el FGF23 se una a múltiples isoformas c del FGFR, se ha informado que la proteína multifuncional klotho convierte el FGFR1(IIIc) en un receptor específico del FGF23 en el tejido renal.38,43 Los glicosaminoglicanos altamente sulfatados facilitan la interacción ligando-receptor.
El FGF23 se puede medir en sueros adultos normales con una concentración media de 29 pg / ml que no se correlaciona con la edad o el sexo. Su concentración está inversamente relacionada con la del fosfato, y los valores aumentan cuando el fosfato dietético aumenta y disminuye con la restricción de fosfato.38 Los valores séricos de FGF23 aumentan en pacientes con XHR, ADHR, osteomalacia inducida por tumor y displasia fibrosa asociada con hipofosfatemia. En pacientes con ADHR, las mutaciones de ganancia de función (por ejemplo, Arg179Trp) en FGF23 producen resistencia a la degradación de la proteína que normalmente se divide entre Arg179 y Ser180. En sujetos con osteomalacia inducida por tumores, la producción de FGF23 aumenta considerablemente.
Las concentraciones séricas de FGF23 también son elevadas en el modelo de ratón Hyp de XHR. FGF23 puede ser un sustrato para la actividad enzimática PHEX, pero no está claro si es el sustrato endógeno para esta enzima.40,44 En el ratón Hyp, el «knockout» bialélico de Fgf23 revierte la hipofosfatemia y la deficiencia relativa de calcitriol, lo que sugiere que FGF23 es de importancia patógena fundamental en XHR. En la calcinosis tumoral familiar (OMIM 211900), las mutaciones de pérdida de función en FGF23 conducen a una degradación intracelular acelerada de FGF23 que impide la secreción de proteínas intactas, lo que resulta en una disminución de la excreción renal de fosfato, en hiperfosfatemia, en niveles relativamente elevados de calcitriol y en calcificación ectópica difusa.38,45
Los tumores asociados con osteomalacia hipofosfatémica también expresan FRP4 (proteína relacionada con el encrespamiento-4), MEPE (fosfoglicoproteína extracelular de matriz) y FGF7, todos los cuales tienen propiedades fosfatúricas.38,46 FRP4 es una proteína glicosilada secretada de 346-aa que comparte la estructura del dominio extracelular de los receptores encrespados transmembrana. Los ligandos naturales de los receptores encrespados son proteínas Wnt, y sus coreceptores son las proteínas relacionadas con los receptores de lipoproteínas de baja densidad de la superficie celular (LRP-5/6). Estos complejos heterotriméricos estabilizan la β-catenina intracelular y los sistemas de transducción de señales correspondientes, y son esenciales para la formación ósea (vide infra).
El FRP4 secretado sirve como un receptor» señuelo » que compite con el receptor encrespado para unirse al Wnt, inhibiendo así la función de este receptor. El FRP4 se expresa en células óseas y en grandes cantidades por tumores con osteomalacia asociada. En adultos normales, la concentración sérica media de FRP4 es de 34 ng/ml. FRP4 inhibe la reabsorción de fosfato tubular renal dependiente de sodio por inhibición de la señalización Wnt, lo que conduce a hipofosfatemia. También reduce la expresión del gen que codifica la 25-hidroxivitamina D3-1α.hidroxilasa.40 MEPE se expresa principalmente por osteoblastos, osteocitos y odontoblastos, así como por tumores asociados con osteomalacia hipofosfatémica. Codifica una proteína 525-aa 58-kDa, un miembro de la familia de glicoproteínas que interactúan con ligandos de unión a integrinas cortas que también incluye osteopontina. MEPE modula la función osteoblástica y osteoclástica y puede inhibir y apoyar la mineralización ósea.38 Aunque el MEPE es capaz de inhibir la reabsorción de fosfato tubular renal dependiente de sodio, su papel en el metabolismo del fosfato puede ser más complejo en la medida en que la eliminación del MEPE en ratones resulta en un aumento de la masa ósea sin alterar los valores de fosfato sérico o calcitriol.47 MEPE está asociado con y puede servir como sustrato para PHEX en la superficie osteoblástica.44
