La fucosilación es una de las modificaciones más prevalentes en los N – y O-glicanos de glicoproteínas, y desempeña un papel importante en diversos procesos celulares y enfermedades. Los inhibidores de moléculas pequeñas de la fucosilación se han mostrado prometedores como agentes terapéuticos para la anemia falciforme, la artritis y el cáncer. Describimos aquí el diseño y síntesis de un panel de análogos de l-fucosa fluorada que contienen átomos de flúor en las posiciones C2 y/o C6 de l-fucosa como inhibidores de la fucosilación metabólica. El estudio preliminar de sus efectos sobre la proliferación celular reveló que la 6,6-difluoro-l-fucosa (3) y la 6,6,6-trifluoro-l-fucosa (6) mostraron una actividad inhibitoria significativa contra la proliferación de células humanas de cáncer de colon y células endoteliales de venas umbilicales humanas. En contraste, la 2-desoxi-2-fluoro-l-fucosa (1) reportada anteriormente no tuvo efectos aparentes en la proliferación de todas las líneas celulares analizadas. Para comprender el mecanismo de inhibición de la proliferación celular por los análogos de la l-fucosa fluorada, realizamos la síntesis quimioenzimática de los análogos de la l-fucosa fluorada GDP correspondientes y probamos sus actividades inhibitorias contra la α1,6-fucosiltransferasa de mamíferos (FUT8). Curiosamente, los derivados correspondientes del PIB de 6,6-difluoro-l-fucosa (3) y 6,6,6-trifluoro-l-fucosa (6), que son los inhibidores de proliferación más fuertes, mostraron una actividad inhibitoria mucho más débil contra FUT8 que la de la 2-deoxi-2-fluoro-l-fucosa (1). Estos resultados sugieren que FUT8 no es el objetivo principal de los análogos de la fucosa 6 fluorada (3 y 6). En cambio, otros factores, como las enzimas clave involucradas en la vía biosintética de novo de GDP-fucosa y/u otras fucosiltransferasas involucradas en la biosíntesis de glico-epítopos asociados a tumores, son probablemente los objetivos de los análogos de l-fucosa fluorada para lograr la inhibición de la proliferación celular. Hasta donde sabemos, este es el primer estudio comparativo de varios análogos de l-fucosa fluorada para suprimir la proliferación del cáncer humano y las células endoteliales primarias necesarias para la angiogénesis.
