Karen Titus
Diciembre de 2014-La anemia está en el ojo del clasificador. Si bien eso no es tan elegante como el dicho de «beauty beholder», es mucho más importante. Para poder tratar y diagnosticar eficazmente la anemia, «hay que saber qué está causando la disminución de los glóbulos rojos», dijo la Dra. Sherrie Perkins, MD, PhD, en un taller de la AACC este año.
Hay muchas definiciones para elegir, dijo el Dr. Perkins, de la Universidad de Utah / Laboratorios ARUP, Salt Lake City. En el nivel más básico, señaló, la anemia es una condición patológica marcada por una capacidad reducida de la sangre para transportar y administrar oxígeno adecuado a los tejidos. En resumen, la anemia es una manifestación de una enfermedad, no una enfermedad en sí misma.
Dr. Perkins
Los parámetros más comunes del CBC utilizados para establecer la anemia incluyen la concentración de hemoglobina, hematocrito, concentración de glóbulos rojos y hemoglobina corpuscular media. «Eso nos dará muy buena información», pero está lejos de ser perfecto, dijo, ya que la concentración de hemoglobina y la utilidad del hematocrito pueden verse afectadas por volúmenes de plasma alterados, estado de oxigenación crónica y variantes de hemoglobina/hemoglobinopatías.
La definición de NHANES utiliza el límite inferior de hemoglobina adulta normal (de 10 a 44 años): 13,2 g/dL en hombres, 11,7 g/dL en mujeres. La OMS, basándose en una técnica común entre los equilibradores de chequeras, «tiende a redondear para facilitar un poco las cosas» y basa su definición en 13,0 g/dL en hombres y 12,0 g/dL en mujeres. Más allá de esto, Dr. Perkins dijo que se entiende que los niveles aceptables son más bajos en niños y mujeres durante el embarazo; la población afroamericana también tiende a tener valores ligeramente más bajos (0,5 a 0,6 g/dL). Los hombres tienden a tener niveles de hematocrito ligeramente más altos que las mujeres, también considerados «completamente normales», dijo.
La anemia depende de la esperanza de vida de los glóbulos rojos. Para entenderlo, » Tenemos que saber de dónde vienen los glóbulos rojos.»En condiciones normales, la producción de eritroides en la médula ósea es constante. La masa normal de glóbulos rojos adultos de 70 kg es de aproximadamente 2.000 mL, o 300 × 109 glóbulos rojos/kg. La esperanza de vida normal de los glóbulos rojos es de 100 a 120 días, por lo que cualquier alteración que afecte la producción o la esperanza de vida de los glóbulos rojos puede causar anemia. La reposición requiere depósitos hematopoyéticos adecuados de médula ósea, nutrientes y estimulación de la proliferación por factores como la eritropoyetina.
A nivel práctico, las diversas definiciones y síntomas crean un interesante desafío de clasificación. Históricamente, señaló el Dr. Perkins, las personas usaban los datos del CBC y la morfología de los glóbulos rojos, principalmente el volumen corpuscular medio (es decir, el tamaño de los glóbulos rojos). Bajo este esquema, se determinó que las anemias eran microcíticas (95 fL). Este sigue siendo un enfoque diagnóstico común porque proporciona información fisiopatológica útil.
Otra forma útil de pensar en la clasificación de la anemia es patogenéticamente. Las anemias pueden ocurrir debido a problemas de proliferación o maduración. Esto podría estar relacionado con la médula ósea, como en enfermedades como la anemia aplásica o los síndromes mielodisplásicos. Los tumores también pueden causar infiltración de médula ósea, lo que lleva a una menor capacidad de producción de glóbulos rojos en la médula ósea. Otros posibles culpables incluyen deficiencias vitamínicas, supresión de la médula ósea de medicamentos, radiación o infecciones; y enfermedad crónica/inflamación.
Por otro lado, la anemia puede ser causada por una mayor destrucción (es decir, hemólisis) de los glóbulos rojos. El acortamiento de la vida útil de los glóbulos rojos a menudo se debe a anomalías inherentes de los glóbulos rojos, como defectos de membrana o enzimas. También puede ser causada por hemoglobinopatías, anemia hemolítica de base inmunitaria, infecciones de glóbulos rojos (por ejemplo, malaria) o extirpación esplénica. Finalmente, hay una vieja pérdida de sangre.
El Dr. Perkins dividió la clasificación patogenética en tres categorías básicas:
- hipoproliferativa: daño en la médula ósea, deficiencias (p. ej. hierro), y disminución de la estimulación por EPO (enfermedad renal, inflamación, enfermedad metabólica);
- trastornos de la maduración: mielodisplasias y otras afecciones, como deficiencias de vitamina B12 y folato;
- incapacidad para reemplazar suficientemente los glóbulos rojos con una disminución de la vida útil debido a la rápida renovación por hemorragia o hemólisis.
¿Qué parámetros son útiles para clasificar la anemia?
El recuento de reticulocitos es la mejor manera de identificar si ha habido una respuesta de la médula ósea, dijo el Dr. Perkins, y es la mejor prueba para distinguir entre las anemias hipoproliferativas y las relacionadas con problemas con la esperanza de vida de los glóbulos rojos o la pérdida de sangre.Sin embargo, los recuentos de reticulocitos
no siempre han sido fáciles. Cuando se hacía manualmente, había un alto grado de imprecisión, del 20 al 25 por ciento. «Y había que contar un gran número de glóbulos rojos manualmente para poder obtener un buen recuento de reticulocitos.»
Afortunadamente, este parámetro se ha trasladado de la cámara de conteo a los analizadores CBC automatizados. Con algunos de los analizadores más recientes, incluso es posible observar subpoblaciones de reticulocitos, incluida la fracción de reticulocitos inmaduros, los glóbulos rojos nucleados y la concentración de hemoglobina de reticulocitos. Para entender la anemia de una manera útil, dijo el Dr. Perkins, es necesario corregir el recuento de reticulocitos para el grado de anemia. «Eso también nos ayuda a saber si estamos obteniendo una buena respuesta de la médula ósea o si puede haber algún problema a nivel de la médula ósea.»
El Dr. Perkins llamó a los reticulocitos inmaduros un nuevo parámetro interesante. La fracción de reticulocitos inmaduros o índice de madurez de reticulocitos permite una comparación entre reticulocitos inmaduros (que contienen la mayor cantidad de ARN) y reticulocitos maduros. «Eso es muy útil para ver si la médula ósea está empezando a responder», dijo el Dr. Perkins, en casos que involucran, por ejemplo, la recuperación de la quimioterapia o el injerto después del trasplante. En esos casos, el Fondo de reserva irá en aumento. El IRF también se puede usar para monitorear la respuesta a la terapia en deficiencia de hierro, aunque el Dr. Perkins advirtió que esta aplicación «no está muy bien desarrollada. Creo que veremos esta evolución en los próximos dos años » antes de que esté disponible.
Los glóbulos rojos nucleados se ven comúnmente en neonatos. Cuando se observan en adultos o niños mayores, representan un hallazgo anormal, que generalmente se asocia con actividad eritrocitaria extrema o daño en la médula ósea. Es importante identificar los glóbulos rojos debido a que pueden elevar espuriosamente el recuento de glóbulos blancos.
Al evaluar la anemia en el laboratorio inicialmente, es importante hacer ciertas preguntas clínicas también, dijo el Dr. Perkins. (Véase la página 18.)
Un buen lugar para comenzar: ¿La anemia está asociada con otras anomalías hematológicas? Si se trata de trombocitopenia o leucopenia, por ejemplo, «entonces es posible que desee hacer un examen de médula ósea» para evaluar la leucemia, anemia aplásica, mielodisplasia, etc. Si no es así, compruebe si hay una respuesta reticulocitaria adecuada a la anemia. «Si la hay, eso nos guiará hacia la hemólisis», dijo el Dr. Perkins. «Y si no lo hay, entonces empezamos a preguntarnos sobre los índices de glóbulos rojos para que podamos clasificarlos por los medios más clásicos.»
Cuando el Dr. Perkins comenzó su carrera como hematopatóloga hace unos 25 años, recordó, » Solíamos hacer calabacines todo el tiempo para la anemia.»Ese ya no es el caso. Ahora, » Es más útil cuando tiene reticulocitopenia u otras anomalías en el recuento sanguíneo o frotis periférico, o si cree que puede haber una posible enfermedad sistémica, como un tumor metastásico que causa su anemia.»
La anemia microcítica, una de las formas más clásicas de pensar sobre la anemia, puede tener varias causas, incluidos trastornos del metabolismo del hierro, defectos de la síntesis de globina, trastornos de la síntesis del hemo (hereditarios o adquiridos). «Y de vez en cuando podemos verlo con intoxicación por plomo», agregó.
Hipocrómica microcítica anemias tienen un complejo algoritmo de prueba. «Por lo general, comenzamos con nuestro CBC y ese recuento de reticulocitos muy importante», dijo el Dr. Perkins. También es común incluir estudios de hierro. Si esos no dan una respuesta clara, lo siguiente sería mirar los calabacines de hueso. «A menudo queremos hacer una revisión de frotis. Si vemos morfología anormal, como células diana, pensaríamos en talasemia o tal vez otras hemoglobinopatías o enfermedades hepáticas.»Si no hay otros cambios diagnósticos, considere la posibilidad de observar el ancho de distribución de los glóbulos rojos (el ADE alto podría indicar deficiencia de hierro y debería ir seguido de tinciones de hierro/estudios de hierro) y el recuento de glóbulos rojos.Los recuentos de reticulocitos
también pueden ayudar a identificar la causa subyacente de la anemia microcítica. Los recuentos bajos o normales tienen más probabilidades de estar asociados con deficiencia de hierro, anemia de trastornos crónicos, algunos de los rasgos talasémicos y anemia sideroblástica. Si aumenta, eso podría indicar hemoglobinopatías, trastornos de la membrana de los glóbulos rojos u otras anemias hemolíticas.
La anemia por deficiencia de hierro es una de las deficiencias nutricionales más comunes en el mundo, dijo el Dr. Perkins, y por lo tanto es un visitante común de las pruebas de laboratorio. Las proteínas clave en las que pensar son la transferrina, el receptor de transferrina y la ferritina. También hay hepcidina, un reactivo de fase aguda producido en el hígado; se regula al alza en la inflamación y se regula a la baja en la deficiencia de hierro. Está «emergiendo como uno de los mediadores fisiopatológicos importantes del transporte de hierro» y podría desempeñar un papel en futuras pruebas de laboratorio.
Los eliptocitos pueden ser «una muy buena pista morfológica» para identificar la deficiencia de hierro. Las células diana son poco frecuentes, pero la trombocitosis puede estar presente. «Y a menudo veremos anisopoiquilocitosis (alto ADE en el CBC)», así como un recuento bajo de reticulocitos, porque la médula carece de suficiente hierro para producir más glóbulos rojos.
La anemia de trastornos crónicos, o DCA, es la segunda causa más común de anemia y una consideración diagnóstica diferencial común, especialmente en hospitales. Los pacientes, después de todo, están allí porque están enfermos. Esto a menudo es anemia leve o moderada y se caracteriza por un bajo nivel de hierro en suero. Sin embargo, a diferencia de la deficiencia de hierro, la ferritina será normal o aumentará. Los DCA se observan con infecciones crónicas (endocarditis bacteriana subaguda, osteomielitis, tuberculosis), enfermedad vascular del colágeno (artritis reumatoide), estados inflamatorios y neoplasias malignas. «Para que pueda ver que estamos cubriendo una amplia gama de pacientes que se atenderían en un entorno hospitalario.»
La patogénesis de la DCA se ha vuelto más clara en los últimos años. Es multifactorial, pero se debe principalmente a los efectos de las citoquinas en la médula ósea. «Vemos niveles aumentados de citoquinas inflamatorias de IL-1, IL-3 e IL-6″que se observan en infecciones y enfermedades vasculares de colágeno que desregulan el transporte de hierro y la eritropoyesis. Estas citocinas también desvían el hierro hacia depósitos de almacenamiento, lo que lo hace menos disponible para la producción de glóbulos rojos, y pueden inhibir la proliferación eritroide, las respuestas de eritropoyetina y la vida útil de los glóbulos rojos. «Si hacemos una médula ósea en un paciente que tiene anemia de enfermedad crónica, tendemos a ver mucho hierro, que está atrapado en los histiocitos como hierro de almacenamiento, pero no vemos que vaya a los precursores eritroides.»
Mirando los hallazgos morfológicos en la anemia microcítica hipocromática, tenga cuidado con la superposición significativa, advirtió el Dr. Perkins. «Por lo general, vamos a ver una disminución en el número de glóbulos rojos para los trastornos crónicos, así como la deficiencia de hierro», dijo el Dr. Perkins. El ADE aumenta con la deficiencia de hierro; es variable en trastornos crónicos y a menudo no aumenta. El punteado basofílico no se ve en ninguno de los tipos.
Para diferenciar entre deficiencia de hierro y anemia de trastornos crónicos, los estudios de hierro pueden ser útiles. La ferritina sérica en particular es un marcador excelente y está empezando a reemplazar la tinción de hierro de médula ósea como el estándar de oro para las reservas de hierro de médula ósea. El receptor de transferrina soluble también es útil porque no se altera por la inflamación. Pero de nuevo, el Dr. Perkins levantó la bandera roja de los estudios superpuestos. El hierro sérico, por ejemplo, a menudo disminuye tanto en la deficiencia de hierro como en los trastornos crónicos; también puede haber una superposición significativa en la saturación de transferrina y en la capacidad total de unión al hierro. La ferritina, por otro lado, a menudo es elevada en los trastornos crónicos y disminuye en la deficiencia de hierro. «Por lo general, si tiene una ferritina no diagnóstica, siga adelante y mire su TIBC», dijo el Dr. Perkins. Si es baja, es probable que sea anemia de trastornos crónicos. «También puedes mirar tu saturación porcentual de transferrina y tu receptor de transferrina soluble en suero para distinguir las dos entidades. «Y con suerte, con todas estas pruebas, no necesitarás hacerte una médula ósea.»
El Dr. Perkins está intrigado por la historia en desarrollo de hepcidin y su papel en ACD. Esta hormona reguladora del hierro, sintetizada en el hígado, fue descubierta en 2001. La expresión de hepcidina aumenta con el lipopolisacárido (de infecciones) y la IL-6 (de infecciones e inflamación). Parece bloquear la absorción duodenal de hierro, dijo el Dr. Perkins, y bloquea la liberación de hierro de los macrófagos. «Así que esta puede ser la hormona que se altera cuando tenemos anemia de trastornos crónicos.»Y podría explicar la disminución del hierro pero el aumento o la ferritina normal que se observa a menudo en estos trastornos.
La hepcidina se puede medir en la sangre mediante espectrometría de masas y en la orina mediante cromatografía de intercambio catiónico. La prueba de anticuerpos está en desarrollo», pero debido a que la hepcidina se une a complejos de proteínas séricas, no siempre es precisa.»Sin embargo, predijo que la medición de los niveles de hepcidina podría ayudar a diagnosticar y clasificar los trastornos de almacenamiento de hierro, incluida la DCA y la hemocromatosis hereditaria.
La detección de CBC de la llamada deficiencia funcional de hierro también parece prometedora, dijo. Los estudios típicos de hierro no reflejan toda la vida útil de los glóbulos rojos y, por lo tanto, no son sensibles a las deficiencias tempranas o a la respuesta al tratamiento. Los niveles de hematocrito pueden tardar de 10 días a dos semanas en aumentar después del tratamiento con hierro, y el uso del nivel de hemoglobina reticulocitaria proporcionará información sobre la respuesta temprana a la terapia con hierro. Esta medición no solo sería útil en el monitoreo del tratamiento de la deficiencia de hierro resistente, dijo el Dr. Perkins, sino que también podría ser útil cuando la estimulación de eritropoyetina de la eritropoyesis se usa en otros trastornos para evaluar la respuesta. «Creo que esto lo va a convertir en una utilización general en los próximos dos a cinco años.»
El contenido de hemoglobina de reticulocitos se evalúa con sistemas de flujo que miden el volumen de glóbulos rojos y el contenido de hemoglobina de los reticulocitos en función de la luz y/o las propiedades de dispersión hacia adelante, dijo. El valor de referencia suele ser de 30,8 pg / reticulocitos, pero el límite inferior es de 28 pg. «Realmente proporciona datos bastante buenos sobre las respuestas tempranas para los glóbulos rojos que se han producido en los últimos tres o cuatro días», dijo, lo que lo hace particularmente útil para observar la respuesta temprana a la terapia con hierro intravenoso o las respuestas con eritropoyetina.
Cambio de marchas, Dr. Perkins recurrió a la anemia normocítica y hemolítica, las más propensas a ser emergencias médicas.
Patogenéticamente, las anemias normocíticas se pueden clasificar como anemia asociada con un aumento adecuado de la producción de eritrocitos (por lo general, anemia poshemorrágica o hemolítica); anemia con respuesta deficiente de la médula ósea (aplasias, hipoplasias, infiltración, mielodisplasia); y anemia asociada con una disminución de la secreción de eritropoyetina (anemias renales y hepáticas «que se ven muy comúnmente en nuestras poblaciones hospitalarias», dijo el Dr. Perkins).
No hay nada radical en evaluar estas anemias. «Queremos ver un frotis y obtener el recuento de reticulocitos,» dijo el Dr. Perkins. Pero también hay un fuerte incentivo para obtener buena información clínica o para detectar enfermedades hepáticas, endocrinas o renales, porque a menudo son la base de la etiología de la anemia normocítica. También se pueden justificar estudios de hierro para deficiencia de hierro temprana (premicrocitaria) o anemia de enfermedad crónica. En algunos casos de anemia hipoproliferativa normocítica, una biopsia de médula ósea también podría ser útil.
Si los reticulocitos están aumentados, » desea conocer mucha información histórica sobre la posibilidad de anemia hemorrágica o hemolítica. Si tiene un aumento de bilirrubina y LDH, debe pensar en la hemólisis.»
La función renal, hepática o endocrina también debe examinarse si los reticulocitos son normales o están disminuidos, continuó. También podría ser aconsejable evaluar los niveles de eritropoyetina y considerar la posibilidad de anemia por enfermedad renal, enfermedad hepática o insuficiencia endocrina. Un nivel bajo de hierro en suero da lugar a la posibilidad de anemia de trastornos crónicos o deficiencia temprana de hierro.
Las evaluaciones de frotis periféricos pueden ser muy útiles en la evaluación de anemias normocíticas, dijo el Dr. Perkins. Ver glóbulos rojos nucleados o leucoeritroblastosis sugeriría procesos mieloftísicos, como infiltración de la médula por un tumor hematopoyético o metastásico o fibrosis de la médula. Esto provocaría una médula ósea, al igual que la presencia de células sanguíneas anormales, como blastos o células de linfoma.
Las anemias hemolíticas suelen ser anemias normocíticas, pero pueden ser ligeramente macrocíticas, especialmente si hay un recuento de reticulocitos muy alto. También se caracterizan por la evidencia bioquímica de destrucción de glóbulos rojos, como el aumento de LDH, el aumento de bilirrubina, la disminución de haptoglobina y la evidencia de hemosiderina, que es un óxido de hierro insoluble que a menudo se deposita en los tejidos y se puede ver en la orina.
«Fisiopatológicamente», dijo el Dr. Perkins, » queremos pensar si los defectos que causan la hemólisis son intrínsecos, que se deben a defectos en los propios glóbulos rojos.»Esto incluye defectos de membrana y enzimáticos y hemoglobinopatías. Las causas extrínsecas generalmente son causadas por hemólisis inmunomediada o daño físico a los glóbulos rojos: exposición a toxinas, drogas o procesos microangiopáticos.
Los laboratorios necesitan identificar anemias hemolíticas microangiopáticas (MAHA) «porque pueden ser emergencias médicas.»La anemia hemolítica microangiopática se caracteriza por una coagulación intravascular inadecuada, que a su vez conduce al consumo de plaquetas y anemia hemolítica debido a la destrucción de glóbulos rojos. El Dr. Perkins identificó los tres tipos principales de MAHA: púrpura trombocitopénica trombótica (PTT), síndrome urémico hemolítico (SUH) y coagulación intravascular diseminada (CID).
La coagulación asociada con PTT puede causar síntomas graves del sistema nervioso central y, a menudo, requiere plasmaféresis para el tratamiento. El SUH es causado por la toxina Shiga y ocurre con el manejo inadecuado de los desechos fecales de vaca que contaminan la carne o el agua utilizada en la agricultura, y a menudo recibe mucha presión, dijo, recordando el brote de E. coli de Jack in the Box de 1993 y brotes posteriores asociados con espinacas y otras verduras. De los tres, la CID es la que se observa con más frecuencia en los hospitales, donde las infecciones, las complicaciones obstétricas, los traumatismos, los tumores y otras causas pueden provocar una inducción masiva de coagulación intravascular. «Cuando buscamos hacer un diagnóstico de CID, probablemente lo más específico que podemos usar es un dímero D marcadamente elevado.»La disminución de plaquetas, hematocrito y esquistocitos no son específicos. «Pero es importante identificar la CID, porque es necesario tratar el trastorno subyacente para tratar la coagulación inapropiada.»
En resumen, si los laboratorios sospechan una anemia hemolítica microangiopática, basada en anemia, trombocitopenia y presencia de shistocitos en el frotis, «entonces necesitamos hacer pruebas adicionales para identificar la causa», dijo el Dr. Perkins. «Así que hacemos pruebas de coagulación, toxina Shiga y ADAMTS-13.»Una deficiencia de ADAMTS-13 identifica TTP. El dímero D elevado, como se ha señalado, está vinculado a la CID. Y si ninguno de los dos es el caso, «podemos empezar a considerar el HUS.»
La Dra. Perkins concluyó su charla abordando las anemias macrocíticas, que son megaloblásticas o no.
Las que no lo son están asociadas con enfermedad hepática, hipotiroidismo y mielodisplasia, mientras que las anemias macrocíticas megaloblásticas están asociadas con deficiencias de vitamina B12 y folato.
En pacientes con anemia macrocítica, los laboratorios deben comenzar con un frotis de sangre. «¿Tenemos neutrófilos hipersegmentados o macroovalocitos?»Los primeros son una pista morfológica importante para las anemias megaloblásticas y deben conducir a la prueba de B12 y folato. Una caída en B12 debe apuntar en la dirección de una causa GASTROINTESTINAL que lleve a una absorción deficiente. Una disminución de folato puede deberse a una dieta deficiente, una enfermedad gastrointestinal o las demandas del embarazo, la infancia o la hemólisis crónica.
La falta de neutrófilos hipersegmentados debe hacer que los laboratorios se orienten hacia la anemia no medialoblástica. Mira el recuento de reticulocitos. Si aumenta, puede haber una hemólisis o hemorragia no reconocida. Si es normal o está disminuido, considere etiologías como toxicidad por alcohol, hipotiroidismo o enfermedad hepática.
Y si ninguno de estos enfoques da respuestas, es hora, una vez más, de recurrir a la médula ósea para descartar las causas de la anemia megaloblástica relacionadas con la médula ósea, como la mielodisplasia y la anemia aplásica. La mielodisplasia es probablemente la más común, en particular en pacientes de edad avanzada, y se puede observar en otros cambios displásicos en la médula, como neutrófilos hipolobados e hipogranulados y blastocitos.
A pesar de su amplia encuesta, la Dra. Perkins no abordó las hemoglobinopatías y otras causas de anemia. Es un problema común, señaló, con » una gran cantidad de procesos patológicos diferentes que pueden resultar en anemia.»
La anemia, sus causas y las pruebas y los datos relacionados, incluidos los parámetros emergentes del analizador hematológico, pueden sentirse «abrumadores al tratar de identificar una causa para un paciente específico», dijo.
» Queremos ser eficientes en la utilización de las pruebas de laboratorio para identificar de manera eficiente y rentable la causa de la anemia para que se pueda instituir la terapia adecuada. No hay nada más perturbador que un paciente que viene con anemia megaloblástica, y tienen todos estos estudios de hierro, y luego tienen una médula ósea ordenada, y múltiples otras pruebas que no son impulsadas racionalmente. Es más un enfoque de escopeta.»
Analizadores hematológicos, páginas 21-38
¿Cuál es el primer paso del Dr. Perkins? «Quiero parar», dijo. «Detente y piensa de verdad.»Una vez que haya identificado una anemia en base a la analítica, observará las características morfológicas del frotis de sangre, observará otros datos de la analítica y escuchará cuidadosamente las pistas de la historia clínica. «Luego, en ese momento, hablo con mis médicos para que podamos ordenar, de manera rentable, pruebas que ayudarán a definir la etiología e impulsar la terapia adecuada.»
Karen Titus es editora colaboradora y co-editora de CAP TODAY.
