Beneficio del trasplante renal más allá de los 70 años de edad

Resumen

Antecedentes. El trasplante de riñón generalmente mejora la supervivencia a largo plazo en pacientes con enfermedad renal terminal. Sin embargo, en pacientes mayores de 70 años, solo se dispone de datos limitados que comparen directamente el beneficio potencial de supervivencia del trasplante frente a la diálisis.

Métodos. Se incluyeron en el estudio todos los pacientes mayores de 70 años que iniciaron diálisis entre 1990 y 2005 y que estaban en lista de espera para trasplante renal. Se categorizaron según los períodos de inclusión (1990-99 vs 2000-05). Se analizaron las tasas de supervivencia de un total de 286 pacientes en diálisis con un modelo de Kaplan–Meier, así como con un modelo de Cox dependiente del tiempo. Se hicieron comparaciones entre aquellos que recibieron un trasplante y aquellos que no lo recibieron, y además entre los dos períodos de tiempo.

Resultados. La mediana de edad en el momento de la inclusión fue de 73,6 años (intervalo intercuartílico de 72,3 a 75,6). Doscientos treinta y tres pacientes (81%) recibieron un trasplante de riñón durante el seguimiento. Los receptores de trasplante experimentaron un aumento de la mortalidad en el primer año después del trasplante en comparación con los pacientes en lista de espera. Los pacientes que iniciaron diálisis entre 1990 y 1999 no tuvieron un beneficio significativo a largo plazo del trasplante; HR de muerte 1,01 (0,58-1,75). En contraste, hubo un beneficio sustancial a largo plazo del trasplante entre los que comenzaron la diálisis después de 2000; HR de muerte 0,40 (0,19–0,83), P = 0,014.

Conclusiones. La supervivencia después del trasplante renal en pacientes mayores de 70 años ha mejorado durante la última década y ofrece una ventaja de supervivencia sobre el tratamiento de diálisis. Nuestra experiencia apoya el uso del trasplante renal en este grupo de edad si se acepta un mayor riesgo postoperatorio temprano. Esta política de trasplantes puede ser cuestionada por razones prioritarias.

Introducción

Los pacientes de edad avanzada son, con diferencia, la población de más rápido crecimiento que requiere terapia de reemplazo renal (TRR) tanto en Europa como en los Estados Unidos . Los pacientes mayores de 65 años constituyen >15% de los pacientes en lista de espera en los EE.UU. en 2009, en comparación con el 7% en 1997 . El trasplante renal se considera en general como el tratamiento de elección, tanto en lo que respecta a la supervivencia, la calidad de vida y los costos . Si tiene éxito, las ventajas del trasplante renal parecen ser las mismas para los ancianos que para los receptores jóvenes , pero los datos son limitados para los receptores de trasplante renal mayores de 70 años.

La mayoría de los informes que comparan la supervivencia de los receptores de trasplante de riñón y los pacientes en diálisis se basan en datos de registros de múltiples centros y tienen limitaciones importantes. La selección y el procedimiento de evaluación de los receptores de trasplantes varían de un centro a otro y lo mismo ocurre con la elección de protocolos inmunosupresores y procedimientos de seguimiento. El tratamiento de diálisis también difiere significativamente de un centro a otro. Tales variaciones pueden tener un impacto sustancial en la supervivencia del paciente. Obviamente, no es ético realizar un ensayo controlado aleatorizado prospectivo que compare la diálisis y el trasplante en posibles receptores de trasplante elegibles. Rikshospitalet es el único centro de trasplantes de Noruega, que presta servicios a 4,8 millones de habitantes. Todos los candidatos para trasplante deben cumplir los mismos criterios de aceptación, y los receptores reciben un tratamiento y seguimiento uniformes después del trasplante. Durante los últimos 20 años, un número relativamente grande de pacientes mayores de 70 años han sido trasplantados en nuestro centro . El objetivo principal del presente estudio fue evaluar el efecto del trasplante renal frente a la diálisis continuada en la mortalidad de los receptores que iniciaron el tratamiento de diálisis a la edad de 70 años o más y cumplieron los requisitos para recibir un aloinjerto renal. Un objetivo secundario fue comparar el resultado postrasplante relacionado con diferentes períodos de tiempo, reflejando diferentes protocolos inmunosupresores que se utilizaron durante el período de estudio.

Materiales y métodos

Diseño del estudio

Los datos de todos los pacientes de 70 años o más, no trasplantados previamente, que habían iniciado diálisis desde 1990 hasta 2005 y fueron aceptados en la lista de espera de trasplante, se obtuvieron del Registro Renal Noruego. Se realizaron análisis de supervivencia comparando a los pacientes que permanecían en lista de espera con los trasplantados. Para los pacientes trasplantados, se obtuvieron datos adicionales sobre la comorbilidad en el momento del trasplante, el tratamiento inmunosupresor y otros datos relacionados con el procedimiento de trasplante de los registros hospitalarios y del Registro Renal noruego. El inicio del estudio se fijó en el momento de la lista de espera para el trasplante de donante fallecido, en el momento de la aceptación para el trasplante de donante vivo o al inicio de la diálisis (el último de ellos). Se realizó un seguimiento de todos los pacientes hasta la muerte o el final del estudio (1 de mayo de 2008).

El protocolo inmunosupresor estándar después del trasplante renal en nuestro centro se modificó durante el período de estudio. En la primera era (1990-99), todos los receptores recibieron inmunosupresión triple con ciclosporina, azatioprina y esteroides. A partir de 2000, se suspendió la azatioprina (AZA) y se añadió basiliximab intravenoso (2000). A partir de 2001, todos los receptores recibieron ciclosporina, esteroides y micofenolato mofetilo (MMF). Por lo tanto, dividimos la población del estudio en dos grupos según el año de inicio de la diálisis (1990-99 versus 2000-05). Además, se realizó un análisis de supervivencia de Kaplan–Meier en los pacientes que finalmente recibieron un trasplante, comparando a los trasplantados entre 1990 y 1999 con los trasplantados entre 2000 y 2008.

Los pacientes en diálisis recibieron hemodiálisis o diálisis peritoneal o una combinación de estas, simultáneamente o en secuencia. La gran mayoría de los pacientes fueron tratados en hemodiálisis, y hemos analizado la diálisis peritoneal y la hemodiálisis juntos como un solo grupo en el análisis estadístico.

Estadística

Se utilizó la prueba t no apareada de dos lados o la prueba de Mann-Whitney, según corresponda, para comparar grupos. La prueba exacta de Fisher se utilizó para analizar datos binarios. Los datos de supervivencia se evaluaron con el método de Kaplan–Meier. La supervivencia en el grupo de la lista de espera se contabilizó desde el inicio de la diálisis o el momento de la lista de espera (el último de ellos) hasta la muerte o la censura debido a un trasplante o al final del estudio (1 de mayo de 2008). La supervivencia en el grupo de trasplante se contabilizó desde el momento del trasplante hasta la muerte o la censura debido al final del estudio (1 de mayo de 2008). Además, los datos se analizaron en un modelo de Cox dependiente del tiempo, censurando a los pacientes del grupo de lista de espera en el momento del trasplante. En el modelo de Cox dependiente del tiempo, se eligió el grupo de lista de espera como indicador versus el grupo de trasplante. Se utilizó el análisis de regresión logística para identificar factores de riesgo para episodios de rechazo agudo. Los análisis se realizaron con el programa SPSS ® 15.0.

Resultados

A partir de 1990 a lo largo de 2005, un total de 1979 pacientes de 70 años o más iniciaron la TRR en Noruega. Trescientos veintidós pacientes (16%) fueron aceptados en la lista de espera de trasplante. Treinta y seis pacientes (11%) recibieron un trasplante de forma preventiva. Los 286 pacientes restantes fueron aceptados para trasplante y puestos en lista de espera. La mediana de edad al inicio de la diálisis fue de 73,1 años (intervalo intercuartílico 71,4–74,7). La mediana de edad en el momento de la inclusión fue de 73,6 años (72,3–75,6). Doscientos treinta y tres pacientes (81%) recibieron un trasplante durante el período de observación. Treinta y siete pacientes (16%) recibieron un riñón de un donante vivo. La mediana de edad en el momento del trasplante fue de 74,3 años (rango intercuartílico 73,1–76,4). Los datos basales que comparan a los pacientes que recibieron un trasplante con los que no lo hicieron se presentan en la Tabla 1. Los datos de referencia que comparan las dos eras temporales se muestran en el cuadro 2. Ningún paciente se perdió en el seguimiento.

Supervivencia de los pacientes colocados en la lista de espera de trasplante

Entre los pacientes que permanecieron en la lista de espera de trasplante (n = 286), la mediana de supervivencia a partir de la lista de espera fue de 3,4 (3,0–3,8) años en comparación con 4,8 (3,8–5,9) años en el grupo de trasplante (n = 233). La supervivencia a cinco años fue del 31% entre los pacientes en lista de espera y del 49% entre los trasplantados (Figura 1). En el modelo de Cox dependiente del tiempo, no encontramos diferencias significativas entre los grupos de trasplante y de lista de espera, a pesar de que hubo una tendencia hacia una reducción general del riesgo de muerte para los trasplantados; razón de riesgo (HR) 0,78, intervalo de confianza (IC) del 95% 0,52-1,18, P = 0,25 . Las variables identificadas como factores de riesgo significativos/casi significativos para episodios de rechazo agudo fueron inmunosupresión con AZA versus FMM; odds ratio (OR) 2,79, IC del 95% 1,56–5,38, P = 0,002, cualquier desajuste HLA-DR; OR 2,04, IC del 95% 1,11–3,78, P = 0,023, edad del donante mayor de 60 años; OR 2,05, IC del 95% 1,09–3.86, P = 0,025 y donante positivo al citomegalovirus (CMV); OR 2,11, IC 95% 0,98–4,57, P = 0,058. En el modelo de regresión logística multivariable también se probaron las siguientes variables sin impacto significativo: edad del receptor, donante vivo versus donante fallecido, receptor positivo de anticuerpos reactivos de panel (ARP), cualquier desajuste HLA-A, cualquier desajuste HLA-B y tiempo de isquemia fría.

Supervivencia según el año de trasplante/inicio de diálisis

Al categorizar la población del estudio en dos grupos según el tiempo de inicio de la diálisis, no hubo un beneficio aparente del trasplante en la primera era (1990-99, n = 173); HR 1,01 (0,58–1,75). En contraste, hubo un beneficio marcado y significativo del trasplante entre los que comenzaron la diálisis entre 2000 y 2005 (n = 113); HR 0,40 (0,19–0,83), P = 0,014. En comparación con el tratamiento de diálisis continuado, los receptores de trasplante de ambas eras presentaron un aumento de la mortalidad en los primeros 12 meses después del trasplante. La posterior reducción de la mortalidad conduce a un beneficio de supervivencia a partir de 3,5 años después del trasplante en la primera era (Figura 2) y después de ∼2,5 años en la última era (Figura 3).

Los trasplantados se clasificaron en subgrupos según la época en que fueron trasplantados (1990-99, n = 116 vs 2000-07, n = 117). Las características basales de las dos cohortes de trasplantes se presentan en la Tabla 3. No hubo diferencia entre los dos grupos con respecto a la comorbilidad descrita por el Índice de Comorbilidad de Charlson , la proporción que recibió un riñón de donante vivo o el desajuste de HLA-A, -B o-DR. La mediana de supervivencia después del trasplante aumentó de 3,7 (3,0–4,4) años en 1990-99 a >6,7 años en 2000-07 (Figura 4).

La mediana de supervivencia después del tiempo de la lista de espera no cambió en el grupo de la lista de espera según el inicio de la diálisis; 3,4 (3,1–3,7) años en 1990-99 (n = 173) frente a 3,1 (1,8–4,4) años en 2000-05 (n = 113). La supervivencia después de 1, 3 y 5 años desde el trasplante en el grupo de trasplante y desde el inicio de la diálisis en el grupo de lista de espera se presentan en la Tabla 4. Veintiún receptores (18%) trasplantados entre 1990 y 1999 murieron en los primeros 6 meses después del trasplante, en comparación con nueve receptores (8%) trasplantados entre 2000 y 2007 (P = 0,02). De las 21 muertes de la primera cohorte, 10 estaban relacionadas con infección (cinco neumonías, cuatro septicemias y un caso de peritonitis), todas habían recibido tratamiento de rechazo. Las nueve muertes de la última cohorte fueron causadas por infección (cuatro neumonías, cuatro septicemias y una infección no especificada), cuatro de ellas recibieron tratamiento de rechazo.

Discusión

Los resultados apoyan la noción de que, al menos durante los últimos 10 años, el trasplante parece beneficioso y mejora la supervivencia de los pacientes mayores de 70 años. Un requisito previo es un examen adecuado de trasplante de los pacientes para garantizar la aptitud médica general para dicho procedimiento. El número de pacientes de edad avanzada que requieren TRR aumenta en todo el mundo. Es probable que esta tendencia continúe. Con la escasez actual de órganos, puede ser difícil encontrar argumentos a favor del uso de un riñón de donante en un paciente con esperanza de vida limitada, como el paciente de edad avanzada. Nuestros datos pueden justificar el uso de trasplante renal en pacientes mayores de 70 años. Aparte de una ventaja de supervivencia, en general se ha aceptado que tanto la calidad de vida como el costo mejoran con el trasplante, pero estos factores no fueron el alcance del presente estudio. Se puede argumentar que a los pacientes de edad avanzada no se les debe ofrecer un trasplante de riñón debido a la escasez de órganos que afecta a muchos pacientes jóvenes que esperan un trasplante de riñón. Sin embargo, en nuestro país, la política activa de trasplante en la edad avanzada no ha llevado a un aumento en la lista de espera.

Los pacientes de edad avanzada que recibieron un trasplante de riñón tuvieron un mayor riesgo de muerte durante el primer año después del trasplante en comparación con los pacientes de diálisis de la misma edad que permanecían en lista de espera. Esto está en consonancia con lo que se ha descrito en análisis de registros anteriores . No hubo ningún beneficio de supervivencia en la era de la primera vez, en contraste con un beneficio sustancial en la última era a partir de 2000. Una posible explicación fue el cambio del protocolo inmunosupresor en 2000. Está bien reconocido que el rechazo agudo durante los primeros 3 meses después del trasplante es un factor de riesgo importante para la muerte prematura en receptores renales de edad avanzada . Cuando AZA fue reemplazado por basiliximab o MMF, la frecuencia de episodios de rechazo agudo se redujo en un 50%. El riesgo de mortalidad se mantuvo aumentado en el período postoperatorio inmediato y se hizo comparable con el riesgo de muerte en diálisis durante el primer año, antes de disminuir considerablemente para un efecto beneficioso a largo plazo. Un hallazgo similar fue reportado en el estudio de referencia publicado por Wolfe et al. donde observaron un 61% menos de riesgo de muerte a los 18 meses después del trasplante en comparación con la diálisis para pacientes de 60 a 74 años .

Los órganos de donantes de edad se asignan generalmente a receptores de edad avanzada. Se ha propuesto que los receptores de edad avanzada, debido a un sistema inmunitario menos activo, son menos propensos a desarrollar rechazo celular agudo en comparación con los receptores más jóvenes. Sin embargo, en un estudio holandés publicado en 2001, los autores afirman que los riñones más viejos son más inmunogénicos y, por lo tanto, requieren una inmunosupresión más intensa . En el primer protocolo del Programa Eurotransplant Senior (PES), los riñones se asignaron localmente sin que el HLA coincidiera para obtener un tiempo de isquemia corto . Este procedimiento resultó en un alto porcentaje de rechazo agudo. En un análisis reciente de datos de ESP, Pratschke et al. describir una respuesta inmunitaria inicialmente pronunciada en pacientes de edad avanzada que reciben injertos de donantes de edad avanzada . En el nuevo protocolo (ESDP), la compatibilidad total de HLA-DR se introduce en el protocolo de asignación para reducir el riesgo de episodios de rechazo y, por lo tanto, reducir la necesidad de terapia de rechazo y el riesgo adicional de complicaciones debido a la infección . Nuestros resultados apoyan la opinión de que los factores inmunológicos son importantes, especialmente en los receptores de trasplantes de edad avanzada. Además de una compatibilidad adecuada con el ALH, nuestros resultados también implican que es importante que los pacientes de edad avanzada reciban inmunosupresión adecuada a tiempo para reducir los episodios de rechazo agudo. La terapia inmunosupresora demasiado fuerte puede causar complicaciones infecciosas. El riesgo relativo de muerte de los receptores de trasplante en comparación con la diálisis fue mayor en los primeros 6 meses en la cohorte que recibió el régimen inmunosupresor más fuerte, y todas las muertes fueron causadas por infecciones. Sin embargo, el número absoluto de muertes en los primeros 6 meses fue menor entre los receptores trasplantados entre 2000 y 2007, y el número absoluto de muertes relacionadas con infecciones fue casi el mismo en los períodos de 1990-99 y 2000-07.

La edad alta de los donantes y el aumento del tiempo de diálisis antes del trasplante han demostrado ser factores de riesgo para un pronóstico precario, especialmente en receptores de edad avanzada . En el presente estudio, no encontramos diferencia en cuanto al tiempo de diálisis, pero tanto la edad del donante como la proporción de donantes mayores de 60 años fueron significativamente mayores en 2000-07 (Tabla 3). La prevalencia de retraso en la función del injerto fue considerablemente mayor en la última era. A pesar de la influencia negativa de estas variables, la supervivencia fue sustancialmente mejor en la última era, lo que respalda la propuesta de que una inmunosupresión adecuada para evitar episodios de rechazo es extremadamente importante en los ancianos receptores.

Inicialmente había criterios de aceptación estrictos para la terapia de diálisis crónica y para ser incluido para un trasplante de riñón. Poco a poco, estos criterios se han ido aflojando, y hoy en día tenemos muy pocas contraindicaciones absolutas para la RRT. Esto ha dado lugar a un aumento general de la edad y la comorbilidad de las personas en lista de espera. El trasplante de pacientes ancianos es un problema ético serio en el contexto de la escasez de órganos. El dilema surge cuando la asignación de un riñón en beneficio de una persona mayor inevitablemente «daña» a una persona joven, que por lo tanto, no recibe el trasplante y continúa esperando un órgano apropiado. Por otro lado , los pacientes de edad avanzada con enfermedad renal terminal (ERT) tienen más probabilidades de morir en la lista de espera, por lo que es importante reducir el tiempo de espera tanto como sea posible. Es posible aumentar la reserva de órganos aumentando el número de donantes con criterios ampliados (DIT). Aceptar y trasplantar riñones de donantes incluso mayores a receptores mayores es una oportunidad, y en una publicación reciente de nuestro centro, hemos demostrado que los riñones de donantes mayores de 75 años podrían usarse con resultados aceptables en receptores mayores . Una política como esta podría permitir asignar riñones de ECD a receptores de edad avanzada en la lista de espera de donantes fallecidos y, por lo tanto, reducir su tiempo de diálisis. La entrega de órganos posiblemente de «baja calidad» a receptores de edad avanzada plantea más argumentos morales y éticos, pero ya se ha adoptado una política de «viejo por viejo» en varios países y los candidatos a trasplantes de edad avanzada se encuentran entre los que tienen más probabilidades de recibir beneficios óptimos de los riñones de ECD .

Algunas cuestiones metodológicas merecen atención. En primer lugar, todos los pacientes del grupo de trasplante han sido tratados con diálisis durante algún tiempo antes del trasplante. Por lo tanto, en el análisis de Kaplan–Meier, los pacientes trasplantados tienen un tiempo total de TRR más largo que los pacientes del grupo de la lista de espera. Esto puede sesgar los resultados del análisis de Kaplan–Meier a favor de los que no se trasplantan. En segundo lugar, como resultado de nuestro diseño de estudio, todos los pacientes, trasplantados o no, han cumplido los mismos criterios de selección. No hubo diferencia entre los grupos de trasplante y de lista de espera con respecto a la edad en la lista de espera o el tiempo desde el inicio de la diálisis hasta la lista de espera. Sin embargo, hubo una tendencia hacia una mayor proporción de pacientes de sexo femenino y pacientes en diálisis peritoneal en el grupo de trasplante. Además, hubo una prevalencia significativamente mayor de nefropatía diabética entre los que no fueron trasplantados. A pesar de ello, consideramos que las diferencias entre los grupos son menores, especialmente en el contexto del estudio retrospectivo. Además, el estudio es de un solo centro de trasplantes. Esto también podría considerarse una limitación del estudio. Se puede afirmar que el estudio describe los resultados de una política de trasplantes que no se aplica a ningún otro país o centro de trasplantes. Sin embargo, el hecho de que todos los pacientes hayan sido tratados en el mismo centro de trasplante, siguiendo los mismos criterios de aceptación y el mismo protocolo inmunosupresor estándar, hace que los datos sean sólidos y fortalezcan el estudio. Además, el registro nacional robusto y completo de pacientes con TRR también ha hecho posible completar el estudio sin perder a ningún paciente en el seguimiento.

Conclusión

En conclusión, los pacientes de edad avanzada mayores de 70 años en tratamiento de diálisis, que cumplen con los criterios médicos establecidos para la lista de espera, se beneficiarán del trasplante renal en comparación con la diálisis continua. Existe un marcado beneficio de supervivencia a largo plazo que es muy significativo tras la introducción de nuevos protocolos inmunosupresores. Se debe preferir el trasplante como tratamiento de elección también para pacientes de edad avanzada con ERT a los que se les suministre suficiente cantidad de órganos.

El trabajo fue apoyado por subvenciones de Helse Sør-Øst RHF, Sykehuset Telemark HF, Norsk Nyremedisinsk forening, Landsforeningen para nyresyke og transplanterte y de la fundación de Agnethe y Einar Magnesen / Gerd Stamnes y Erling Brodwall. El Dr. Friedo W. Dekker, Departamento de Epidemiología Clínica, Centro Médico de la Universidad de Leiden, Leiden, Países Bajos, ha prestado una ayuda sustancial en el diseño y la interpretación de los análisis de supervivencia.

Declaración de conflicto de intereses. Ninguna declarada.