Escuela de Medicina de Harvard
Departamento de Química Biológica y Farmacología Molecular (BCMP)
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Boston, MA 02115
Los mecanismos moleculares de regulación transcripcional están altamente conservados entre los eucariotas. La regulación transcripcional en respuesta a señales ambientales y de desarrollo está mediada por la acción combinatoria y sinérgica de activadores y represores específicos de unión al ADN en componentes de la maquinaria general de transcripción y actividades modificadoras de la cromatina.
Gran parte del trabajo en este laboratorio combina enfoques genéticos, moleculares y genómicos disponibles en la levadura para abordar preguntas fundamentales sobre los mecanismos reguladores de la transcripción en las células vivas. Los proyectos actuales incluyen 1) experimentos genéticos para probar nuestro modelo de tres pasos para el posicionamiento de nucleosomas; 2) un análisis sistemático de los factores de transcripción generales involucrados en la iniciación utilizando el sistema anchor-away; 3) un estudio de los factores involucrados en la elongación y el agotamiento de nucleosomas en los extremos 3′; 4) utilizando la secuenciación directa de ARN, un análisis de todo el genoma de la vida media del ARNm y la formación de los extremos 3′, 5) el uso de un enfoque evolutivo funcional para comprender los roles de varias transcripciones, así como los componentes específicos de los complejos coactivadores y copresores transcripcionales y los sitios de unión de activadores y represores que median las respuestas ambientales.
Los circuitos reguladores transcripcionales involucrados en la transformación celular son de importancia fundamental y, por supuesto, directamente relevantes para el cáncer. Estamos utilizando dos modelos isogénicos (células mamarias y fibroblastos) de cáncer humano para dilucidar los circuitos reguladores transcripcionales involucrados en el proceso de transformación celular. Esto implica experimentos mecanicistas sobre el bucle de retroalimentación inflamatoria y aspectos relacionados del proceso de transformación celular; perfiles de genoma completo de ARNm, ARNM MICRO y sitios de unión de factores de transcripción para proporcionar una visión integrada de la transformación celular; e identificar genes, ARNm MICRO y vías reguladoras involucradas en la generación de células madre cancerosas y mamosferas. Los proyectos incluyen 1) Perfilado de ARN mRNA, miRNA y linc de esferas vs. células cancerosas en diferentes tipos de células cancerosas; 2) perfilado de ribosomas durante la transformación celular; y 3) experimentos de CHIP-Seq a gran escala para determinar el papel de los factores de transcripción en la transformación. Por último, tras descubrir que el medicamento para la diabetes metformina mata selectivamente las células madre del cáncer, estamos investigando el mecanismo de acción de la metformina y su potencial para la prevención y el tratamiento del cáncer.
