Cómo la kava planta produce su alivio del dolor y anti-ansiedad moléculas

La kava (Piper methysticum) es una planta nativa de las islas polinesias que la gente de allí ha utilizado en una bebida calmante del mismo nombre en rituales religiosos y culturales durante miles de años. La tradición de cultivar kava y beberla durante reuniones importantes es una piedra angular cultural compartida en gran parte de la Polinesia, aunque las costumbres específicas y las cepas de kava varían de una isla a otra. En las últimas décadas, la kava ha estado ganando interés fuera de las islas por sus propiedades para aliviar el dolor y la ansiedad como una alternativa potencialmente atractiva a drogas como los opioides y las benzodiacepinas porque las kavalactonas, las moléculas de interés medicinal en la kava, usan mecanismos ligeramente diferentes para afectar el sistema nervioso central y parecen no ser adictivas. Las barras de kava han estado surgiendo en los Estados Unidos, los suplementos de kava y los tés que recubren los estantes de tiendas como Walmart, y las figuras deportivas que necesitan un alivio seguro del dolor están promocionando sus beneficios.

Este uso creciente sugiere que habría un mercado considerable para las terapias médicas basadas en kavalactona, pero hay obstáculos para el desarrollo: por un lado, la kava es difícil de cultivar, especialmente fuera de los trópicos. La kava tarda años en alcanzar la madurez y, como especie domesticada que ya no produce semillas, solo se puede propagar utilizando esquejes. Esto puede dificultar que los investigadores obtengan una cantidad suficientemente grande de kavalactonas para investigaciones o ensayos clínicos.

Ahora, la investigación del miembro del Instituto Whitehead y profesor asociado de biología del MIT, Jing-Ke Weng, y el postdoctorado Tomáš Pluskal, publicada en línea en Nature Plants el 22 de julio, describe una forma de resolver ese problema, así como de crear variantes de kavalactona que no se encuentran en la naturaleza y que pueden ser más efectivas o más seguras como terapéuticas.

«Estamos combinando el conocimiento histórico de las propiedades medicinales de esta planta, establecido a través de siglos de uso tradicional, con herramientas de investigación modernas para desarrollar potencialmente nuevos medicamentos», dice Pluskal.

El laboratorio de Weng ha demostrado que si los investigadores descubren los genes detrás de una molécula natural deseable, en este caso, las kavalactonas, pueden clonar esos genes, insertarlos en especies como levaduras o bacterias que crecen rápidamente y son más fáciles de mantener en una variedad de entornos que una planta tropical temperamental, y luego hacer que estas biofábricas microbianas produzcan la molécula en masa. Para lograr esto, first Weng y Pluskal tuvieron que resolver un rompecabezas complicado: ¿Cómo produce kava kavalactonas? No hay gen directo de kavalactona; los metabolitos complejos como las kavalactonas se crean a través de una serie de pasos utilizando moléculas intermedias. Las células pueden combinar estos intermedios, cortar partes de ellos y agregarles bits para crear la molécula final, la mayoría de las cuales se hace con la ayuda de enzimas, los catalizadores de reacción química de las células. Por lo tanto, para recrear la producción de kavalactona, los investigadores tuvieron que identificar la vía completa que usan las plantas para sintetizarla, incluidos los genes de todas las enzimas involucradas.

Los investigadores no pudieron utilizar la secuenciación genética o herramientas comunes de edición de genes para identificar las enzimas porque el genoma de la kava es enorme; tiene 130 cromosomas en comparación con los 46 de los humanos. En su lugar, recurrieron a otros métodos, incluida la secuenciación del ARN de la planta para estudiar los genes expresados, para identificar la vía biosintética de las kavalactonas.

«Es como si tuvieras muchas piezas de Lego esparcidas por el suelo», dice Weng, «y tienes que encontrar las que encajan entre sí para construir un determinado objeto.»

Weng y Pluskal tuvieron un buen punto de partida: Reconocieron que las kavalactonas tenían una columna vertebral estructural similar a las calconas, metabolitos compartidos por todas las plantas terrestres. Plantearon la hipótesis de que una de las enzimas involucradas en la producción de kavalactonas debe estar relacionada con la involucrada en la producción de chalconas, la chalcona sintasa (CHS). Buscaron genes que codificaban enzimas similares y encontraron dos sintasas que habían evolucionado a partir de un gen CHS más antiguo. Estas sintasas, que llaman PmSPS1 y PmSPS2, ayudan a dar forma al andamiaje básico de las moléculas de kavalactonas.

Luego, con un poco de ensayo y error, Pluskal encontró los genes que codifican una serie de enzimas de adaptación que modifican y agregan a la columna vertebral de las moléculas para crear una variedad de kavalactonas específicas. Para probar que había identificado las enzimas correctas, Pluskal clonó los genes relevantes y confirmó que las enzimas que codificaban producían las moléculas esperadas. El equipo también identificó enzimas clave en la vía biosintética de las flavokavains, moléculas en la kava que están estructuralmente relacionadas con las kavalactonas y se ha demostrado en estudios que tienen propiedades anticancerígenas.

Una vez que los investigadores tuvieron sus genes de kavalactona, los insertaron en bacterias y levaduras para comenzar a producir las moléculas. Esta prueba de concepto para su modelo de fábrica biológica microbiana demostró que el uso de microbios podría proporcionar un vehículo de producción más eficiente y escalable para kavalactonas. El modelo también podría permitir la producción de moléculas novedosas diseñadas mediante la combinación de genes kava con otros genes para que los microbios produzcan kavalactonas modificadas. Esto podría permitir a los investigadores optimizar las moléculas para la eficiencia y la seguridad como terapias.

» Hay una necesidad muy urgente de terapias para tratar los trastornos mentales y de opciones más seguras para aliviar el dolor», dice Weng. «Nuestro modelo elimina varios de los cuellos de botella en el desarrollo de medicamentos de las plantas al aumentar el acceso a moléculas medicinales naturales y permitir la creación de moléculas nuevas en la naturaleza.»

La kava es solo una de las muchas plantas en todo el mundo que contienen moléculas únicas que podrían tener un gran valor medicinal. Weng y Pluskal esperan que su modelo, que combina el uso del descubrimiento de medicamentos a partir de plantas utilizadas en medicina tradicional, genómica, biología sintética y producción en masa microbiana, se use para aprovechar mejor la gran diversidad de la química vegetal en todo el mundo para ayudar a los pacientes necesitados.