Los queloides son neoplasias fibroproliferativas dérmicas benignas que se producen en los sitios de lesión cutánea como resultado de la recuperación anormal de la herida. Se caracterizan por una acumulación excesiva de matriz extracelular con haces de colágeno engrosados y desorganizados. A diferencia del tejido cicatricial normal, los queloides no retroceden y pueden extenderse más allá de los confines de la herida original (1). Aunque la etiología exacta de los queloides no se conoce bien, en general se reconoce que tanto la genética como los factores ambientales contribuyen a su patogénesis. Las personas de piel oscura con predisposición familiar son particularmente susceptibles. Presentamos aquí un caso de queloides eruptivos asociados con el cáncer de mama y discutimos los factores de crecimiento comunes asociados con los dos.
REPORTE DE UN CASO
Un hombre afroamericano de 81 años de edad fue referido a dermatología en mayo de 2007 para la evaluación de lesiones eruptivas similares a queloides en su tronco. Su historial médico fue notable por carcinoma de células renales en 1988 (tratado con nefrectomía), insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad renal crónica en estadio 4 y una larga historia de queloides típicos después de un trauma leve. También tenía antecedentes familiares de queloides. El examen cutáneo reveló un queloide típico en la hélice de la oreja izquierda. También reveló placas hiperpigmentadas escleróticas atípicas con formas figuradas en la espalda, axilas bilaterales, ingle, genitales, piernas, pecho y abdomen (Fig. 1A). Según el informe del paciente, estos estaban creciendo y se estaban volviendo más pruriginosos. Negó haber sufrido traumatismos o lesiones en cualquiera de los nuevos sitios. Inicialmente el diagnóstico diferencial fue grande, incluyendo micosis fungoide, sarcoide y sífilis, pero una biopsia con sacabocados confirmó un diagnóstico de queloides.
El paciente regresó a la clínica a principios de 2008 quejándose de lesiones en aumento y prurito en aumento sin responder a la triamcinolona tópica 0,1%. Ahora no podía levantar los brazos por encima de la cabeza debido a queloides axilares extensos. Intralesional de triamcinolona terapia se administra, pero esto supuestamente empeoró su condición. La pentoxifilina, la hidroxizina, el clobetasol tópico y el imiquimod tópico no proporcionaron un alivio adecuado. El paciente fue remitido a oncología radioterápica para su evaluación y fue presentado en las grandes rondas de dermatología Davis de la Universidad de California. Se recomendó un cribado de neoplasias malignas para descartar un proceso paraneoplásico. Unos meses más tarde se presentó en la sala de emergencias por un problema no relacionado, y una radiografía de tórax de rutina reveló una masa en su seno derecho. El diagnóstico de cáncer de mama se confirmó en la biopsia. A continuación, el paciente se sometió a una mastectomía total derecha. Después de la operación, notó una resolución inmediata del prurito severo que se había asociado con sus queloides. Cuatro meses después de la operación, se observó que los queloides cubrían la misma área que antes, pero ahora eran más delgados (Fig. 1B).
Fig. 1. Mejoría de los queloides después de la escisión quirúrgica del cáncer de mama. A) Antes de la cirugía, hay numerosas placas hipertróficas con zonas y nódulos en forma de cordón umbilical. B) Después de la cirugía, las placas permanecen, pero son más delgadas y las regiones en forma de cordón se han sustituido por pequeños nódulos intermitentes. Las flechas señalan ejemplos de nódulos gruesos que se aplanaron después de la cirugía.
DISCUSIÓN
Los queloides presentan un desafío formidable, ya que a menudo son refractarios a la terapia y pueden resultar en una morbilidad psicológica y física significativa. Actualmente se desconoce cómo se forman los queloides, pero se ha caracterizado la expresión anormal de los factores de crecimiento en el tejido queloide. En nuestra paciente, sospechamos que el carcinoma de mama alteró los factores de crecimiento y los niveles de citoquinas, causando una exacerbación de sus síntomas queloideos. Específicamente, se notificó que el aumento de la expresión del factor de crecimiento transformador beta (TGF-β), el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) y otros factores de crecimiento se relacionan con el cáncer de mama. Estos mismos factores podrían, en teoría, haber promovido el crecimiento de queloides en nuestro paciente que, según los antecedentes médicos y familiares previos, era especialmente susceptible a su desarrollo.
TGF-β pertenece a una familia de proteínas homodiméricas que regulan el crecimiento y la diferenciación celular. Se pueden encontrar niveles altos de expresión de TGF-β en neoplasias malignas comunes, como el carcinoma de endometrio y los cánceres de mama (2, 3). Dalal et al. (4) informaron que la expresión de alto nivel de TGF-β1 se correlaciona con una mayor incidencia de metástasis a sitios distantes. En apoyo de esta reclamación, Padua et al. (5) aportaron pruebas de que el TGF-β prepara los cánceres de mama para la metástasis pulmonar. Aunque no medimos el nivel de TGF-β en nuestra paciente, puede haber sido elevado secundario al cáncer de mama. Generalmente se cree que el TGF-β juega un papel clave en la formación de queloides a través de sus acciones como citoquina profibrótica. A través de cascadas de señalización poco claras, el TGF-β regula la expresión de genes que codifican colágenos de tipo I y VI (6). Los estudios sugieren que los fibroblastos derivados de queloides sobreexpresan las isoformas TGF-β1 y TGF-β2 (7). También hay alguna evidencia que implica un papel del TGF-β en la angiogénesis, mediada por el aumento de la producción de VEGF (8).
El VEGF es un mitógeno potente que induce la formación de vasos sanguíneos tanto en el tejido normal como en el maligno. Dado que los queloides se caracterizan por un aumento de la densidad de los vasos sanguíneos en comparación con la dermis normal o el tejido cicatricial, la expresión anormal de VEGF también se ha implicado en la formación de queloides (9). El VEGF está sobreexpresado por el cáncer de mama y las células estromales de mama (10); por lo tanto, el aumento de los niveles de VEGF podría haber contribuido a la exacerbación de los queloides observados en nuestra paciente.
Por último, la sobreexpresión de la señalización del receptor de PDGF se ha asociado con enfermedades fibróticas y vasculoproliferativas y cáncer. Los fibroblastos derivados de queloides muestran un aumento en la respuesta al PGDF, probablemente a través de la regulación ascendente de los receptores PDGF-α (11). Se sabe que los niveles de PDGF están regulados por las células cancerosas de mama (12), y una concentración sérica alta de PDGF se relaciona con un mayor riesgo de metástasis. Es posible que nuestro paciente también tuviera niveles anormales de PDGF o de su receptor.
Anteriormente, Coppa et al. (13) reportaron un caso de queloides eruptivos en una mujer afroamericana con carcinoma endometrial. Sospecharon que la transición de hiperplasia endometrial a carcinoma predisponía a la paciente a queloides a través de la alteración de los niveles de citoquinas. Si bien nuestro paciente ya tenía antecedentes de queloides, sospechamos que las alteraciones en los factores de crecimiento que promueven queloides y las citocinas secundarias a su carcinoma de mama pueden haber aumentado la gravedad de sus queloides. La evidencia más sólida de esto es que después de la resección de su tumor, el paciente informó la resolución inmediata de los síntomas asociados con sus queloides. Una hipótesis alternativa, señalada durante el proceso de revisión, es que el cáncer puede haber inducido una respuesta inmunitaria específica del tumor que podría haber afectado el crecimiento de los queloides, ya sea mediante el reconocimiento cruzado de las células de fibroblastos o a través de un mecanismo de espectador (14).
RECONOCIMIENTOS
EM está respaldado por premios de carrera del Instituto Médico Howard Hughes y el Fondo Burroughs Wellcome. Esta investigación se llevó a cabo en el Sistema de Atención Médica del Norte de California del Departamento de Asuntos de Veteranos.
