Efecto del Ácido Iopanoico en la Terapia con Yodo Radioactivo para el Hipertiroidismo: Resultado a largo Plazo de un Ensayo Controlado Aleatorio

Contexto: Se cree que Telepaque mejora rápidamente el hipertiroidismo; sin embargo, puede impedir la terapia 131I posterior, posiblemente retrasándola durante varios meses.

> Objetivo: Nuestro objetivo era ver cómo los pacientes tempranos, hechos eutiroideos con Telepaque, pueden ser tratados con 131I y comparar su resultado a corto y largo plazo con los pacientes tratados con 131I, después de hacerlos eutiroideos con carbimazol y bloqueadores β.

Diseño: se realizó un ensayo controlado aleatorio.

Entorno y pacientes: Estudiamos a 200 pacientes hipertiroideos en un instituto de enseñanza de atención terciaria.

Intervenciones: El grupo IA recibió Telepaque, 500 mg/día por vía oral, durante 7 días y luego no recibió medicación durante 1 semana, seguido de terapia 131I si la captación de yodo radioactivo en el cuello se había recuperado. El grupo de control recibió 30-40 mg diarios de carbimazol oral hasta que los pacientes pasaron a ser eutiroideos seguidos de 131I.

Resultado principal: Después de 1 semana de terapia Telepaca y 6 semanas de carbimazol, casi todos los pacientes pasaron a ser eutiroideos clínica y bioquímicamente, y el 86 y el 94% de los pacientes estaban listos para la terapia 131I después de 1 y 2 semanas de Telepaque, respectivamente. La tasa de curación, definida como eutiroidea más hipotiroidea, después de la primera dosis de 131I en los controles y en el grupo IA fue del 80 y el 76,2%, respectivamente (P = 0,54). El treinta y dos por ciento entre los controles y el 25% en el grupo IA se contrajo hipotiroidismo al cabo de 1 año (P = 0,33); a partir de entonces, la tasa anual de hipotiroidismo fue de aproximadamente 2% en ambos grupos. Después de una duración media de seguimiento de 11 años, el 58% de los pacientes del grupo control y el 51% del grupo IA tenían hipotiroidismo.

Conclusiones: Telepaque mejora rápidamente el hipertiroidismo sin poner en peligro la terapia con yodo radiactivo subsiguiente, y el resultado de la terapia con yodo radiactivo en este subgrupo de pacientes no es de ninguna manera diferente en comparación con los preparados con carbimazol.

LA TERAPIA CON YODO RADIOACTIVO SE considera una modalidad de tratamiento importante en el hipertiroidismo. En pacientes de alto riesgo, como pacientes tirotóxicos de edad avanzada con características tirotóxicas graves, pacientes con tormenta tiroidea inminente y pacientes con enfermedad tirocardíaca, se desea o incluso es imperativo reducir rápidamente el nivel de hormona tiroidea antes de administrar el yodo radioactivo para evitar eventos raros como tormenta tiroidea en el período posterior al tratamiento. La preparación convencional con medicamentos antitiroideos como las tionamidas toma de 4 a 6 semanas para alcanzar el estado eutiroideo. Del mismo modo, se requiere una alternativa cuando la terapia convencional está contraindicada (p. ej. desarrollo de agranulocitosis con propiltiouracilo o hipersensibilidad a tionamidas). La capacidad de hacer que los pacientes sean rápida y profundamente eutiroideos clínica y bioquímicamente hace que los agentes colecistográficos orales (OCAs), como el ácido iopanoico (IA) (Telepaque) y el ipodato (Orgrafin), sean una herramienta extremadamente atractiva e invaluable en tales condiciones (1-8).

El valor de yodo inorgánico en plasma se eleva a un nivel significativo debido a la liberación de una gran cantidad de yodo de OCAs. Se creía que su uso podría impedir el tratamiento posterior con yodo radiactivo (131I), posiblemente retrasándolo durante varios meses. En un estudio piloto, habíamos demostrado anteriormente que la cinética del yodo en pacientes hipertiroideos es significativamente diferente de la de los individuos eutiroideos y que la mayoría de ellos están listos para la terapia 131I después de solo 1 semana de OCA (5), resultados similares a los mostrados por Shen et al. (6). Sin embargo, en ambos estudios hubo un número pequeño de pacientes y no hubo bibliografía disponible sobre el desenlace a largo plazo de los pacientes tratados con yodo radiactivo después de la OCA como adyuvante. Por lo tanto, planeamos un ensayo clínico aleatorizado para ver cómo los pacientes tempranos, que se hicieron eutiroideos con Telepaque, pueden ser tratados con 131I y comparar su resultado a corto y largo plazo con los pacientes tratados con 131I, después de hacerlos eutiroideos con carbimazol y/o bloqueadores β.

Pacientes y métodos

Tamaño de la muestra

En nuestra experiencia de tratar a más de 3000 pacientes hipertiroideos con yodo radiactivo durante tres décadas, la tasa de éxito de la primera dosis de yodo radiactivo es aproximadamente del 80%. El tamaño de la muestra, calculado utilizando la fórmula para comparar las dos proporciones con un nivel de significancia (α) de 0,05 y potencia (1 − β) del 90%, se encontró que era de 170 (85 en cada brazo) para lograr el objetivo. Se utilizó un método de aleatorización simple (se generaron 200 números aleatorios a través de una tabla de números aleatorios) con ocultación para asignar a los pacientes a dos grupos en este estudio prospectivo. Debido a que el yodo estable liberado de un agente de contraste podría disminuir la absorción de yodo radiactivo en la tiroides (RAIU), lo que puede conducir a una tasa de éxito más baja, incluso una tasa de éxito del 60% con la primera dosis de yodo radiactivo en pacientes que reciben Telepaque como adyuvante, se asumió que era una compensación clínicamente aceptable para el control rápido de las características tirotóxicas.

Entre enero de 1991 y diciembre de 1996, doscientos pacientes con hipertiroides consecutivos, que no cumplían los criterios de exclusión, fueron reclutados en este ensayo controlado aleatorizado, después de dar su consentimiento informado por escrito. Los pacientes con oftalmopatía grave de Graves o tratamiento previo de hipertiroidismo con yodo radioactivo o cirugía, aquellos con hipersensibilidad al yodo, mujeres embarazadas y lactantes y pacientes que no quisieron dar su consentimiento informado por escrito fueron excluidos del estudio.

Los pacientes fueron aleatorizados en dos grupos con 100 pacientes en cada brazo. 1) El grupo de control recibió 131I después de que se hicieron eutiroideas convencionalmente con un medicamento antitiroideo (tabletas de carbimazol, 30-60 mg en dos o tres dosis divididas, cónicas a 10-20 mg una vez al día) con o sin bloqueadores β (propranolol, un bloqueador β no selectivo; 120 mg/día en tres dosis divididas). 2) En el grupo IA, a 100 pacientes sin tratamiento previo, que fueron asignados al grupo de intervención, se les administró 500 mg/día Telepaque por vía oral durante 7 días en monoterapia y luego no se administró medicamento durante 1 semana, seguido de terapia 131I si RAIU se había recuperado al valor basal. Todos los pacientes eran eutiroideos clínica y bioquímicamente en el momento de la terapia con yodo radioactivo. El tratamiento antitiroideo se interrumpió 72-96 h antes de la terapia con yodo radioactivo en los controles y nunca se reintrodujo durante todo el estudio. Del mismo modo, Telepaque no fue recetado de nuevo. Se administró yodo radiactivo (150 µCi/g de tejido tiroideo, corregido por RAIU de 24 horas) tras obtener el consentimiento informado por escrito de los pacientes. La masa tiroidea se estimó mediante gammagrafía tiroidea o palpación manual.

La evaluación posterior al tratamiento con yodo radioactivo se realizó a intervalos de 3 meses durante el primer año y de 6 a 12 meses a partir de entonces hasta que los pacientes adquirieron hipotiroidismo. Se administró otra dosis de yodo radiactivo a pacientes con hipertiroidismo persistente al final del período de seguimiento de 3 meses y se repitió hasta que los pacientes se volvieron eutiroideos o hipotiroideos. Aunque el hipotiroidismo se considera el extremo, los pacientes fueron considerados curados cuando se convirtió en estable eutiroideos o desarrollado hipotiroidismo permanente. El eutiroidismo se consideró estable cuando persistió durante al menos 12 meses después de la primera evidencia.

Análisis estadístico

Los valores cuantitativos se expresan como media ± de. En el análisis univariado, se aplicó la prueba t no pareada y la χ2 para comparar variables independientes cuantitativas y cualitativas con el resultado, respectivamente. Se aplicó la prueba t pareada para buscar cualquier cambio significativo en las pruebas de RAIU y de función tiroidea en el grupo IA entre varios puntos de tiempo. Se trazó una curva de supervivencia de Kaplan-Meier para mostrar la fracción eutiroidea (pacientes que seguían siendo eutiroideos) en varios momentos en ambos grupos, y posteriormente se aplicó la prueba de rango logarítmico para buscar cualquier diferencia significativa entre estos dos grupos. Un valor de P menor de 0,05 fue considerado estadísticamente significativo. Para los análisis estadísticos se utilizaron los paquetes estadísticos SAS 8.2 y SPSS 10.5.

Resultados

Quince pacientes de los controles y 16 pacientes del grupo IA se perdieron para el seguimiento (no llegaron para una evaluación adicional después de la primera dosis de 131I). Por lo tanto, se analizaron los datos de 85 pacientes de los controles y de 84 pacientes del grupo IA. Se realizó un seguimiento de los pacientes durante la duración media de 11 años (rango, 8-13 años). No hubo diferencias significativas en los perfiles clínicos y demográficos de los dos grupos (que se muestran en la Tabla 1). Como era de esperar, a la mayoría de los pacientes que presentaban hipertiroidismo se les diagnosticó la enfermedad de Graves. La enfermedad de Graves se diagnosticó de acuerdo con criterios ya establecidos (9).

Después de 1 semana de terapia telepaca y 6 semanas de carbimazol, casi todos los pacientes se convirtieron en eutiroides clínica y bioquímicamente. Aunque el RAIU disminuyó gravemente al final de la terapia telepaca, se recuperó rápidamente, y en 2 semanas, casi todos los pacientes estaban listos para el tratamiento con yodo radioactivo (Tabla 2). Los detalles y el desenlace del tratamiento con yodo radioactivo se presentan en la Tabla 1. La tasa de curación (eutiroidea más hipotiroidea) después de la primera dosis de 131I en el grupo control y en el grupo IA fue del 80 y el 76,2%, respectivamente (P = 0,54). Tras una duración media de seguimiento de 11 años, el 49 y el 51% de los pacientes del grupo IA y el 42 y el 58% de los controles eran eutiroideos e hipotiroideos, respectivamente (P = 0,39). El treinta y dos por ciento de los pacientes de los controles y el 25% del grupo IA se volvieron hipotiroideos en 1 año; a partir de entonces, la tasa anual de hipotiroidismo fue de aproximadamente 2% en ambos grupos. En la Figura 2 se muestra la curva de supervivencia de Kaplan-Meier, que muestra la fracción eutiroidea (pacientes que permanecen eutiroideos) en varios momentos en ambos grupos. La prueba de rango logarítmico mostró que no había diferencia significativa (P = 0.40)en la proporción eutiroidea entre los dos grupos en varios momentos.

Discusión

Los OCAs actúan alterando el metabolismo de la hormona tiroidea de varias maneras, a saber, la inhibición de las deiodinasas de tipo I, II y III, la inhibición competitiva de la unión de T3 al receptor nuclear, el bloqueo de la secreción de hormona tiroidea, desplazando T4 y T3 de sus sitios de unión a proteínas, y reduciendo la conversión de T4 a T3 (10-15). Pueden lograr una rápida reducción de los niveles de hormona tiroidea y del estado eutiroideo en casos de tirotoxicosis. Aunque los niveles séricos de T3 pueden disminuir hasta un 77% a las 12 h y pueden llegar a ser normales en 1-5 d, los niveles séricos de T4 disminuyen de forma progresiva y más modesta, aproximadamente un 20% en las primeras 24 h con reducción del nadir en 1-2 semanas (4-8). Del mismo modo, todos nuestros pacientes se convirtieron en eutiroides después de solo 1 semana de terapia telepaca. Los valores de T3 y T4 alcanzaron un nadir al final del tratamiento telepaco (P = 0,001) y luego mostraron una ligera elevación (estadísticamente no significativa).

Con el metabolismo de OCA, se liberan grandes cantidades de yodo inorgánico en la circulación, lo que se refleja en el aumento del contenido de yodo total e inorgánico en suero y en el aumento de la excreción urinaria de yodo. Esta había sido la base de la suposición de que no es posible la terapia con yodo radioactivo si los pacientes son pretratados con OCAs. Además, algunos autores argumentan que el uso de OCAs en el hipertiroidismo puede empeorar las características tirotóxicas y / o desarrollar resistencia a la terapia más convencional (16, 17). Sin embargo, nuestro estudio demostró que, aunque el valor medio de yodo en orina aumentó de 6.6 ± 2,9 µg/dl (basal) a 1650 ± 237 µg/dl (al final del tratamiento Telepaque) y se mantuvo muy alto (1100 ± 212 µg/dl a 1 semana a partir de entonces) en el grupo IA, la IAI se recuperó en el 86 y el 94% de los pacientes dentro de 1 y 2 semanas, respectivamente (el valor medio de yodo en orina entre los controles fue de 6,9 ± 3,3 µg / dl). El curso y los resultados en estos pacientes también fueron similares a aquellos tratados con yodo radiactivo después de hacer ellos eutiroideo con carbimazole. La primera dosis media y la dosis acumulada media de yodo radiactivo administradas en ambos grupos de pacientes no fueron estadísticamente diferentes entre sí. Además, no hubo diferencia estadísticamente significativa en el resultado de la terapia con yodo radioactivo; ya sea el resultado de una dosis única de terapia con yodo radioactivo, el resultado final al final del estudio o la tasa de hipotiroidismo. Debido a que estos pacientes han sido seguidos por una duración suficientemente larga, se puede concluir razonablemente que el pretratamiento con Telepaque no cambia las características biológicas y el comportamiento de la enfermedad ni el resultado clínico a largo plazo de la terapia con yodo radioactivo.

Aunque se han notificado varios efectos adversos del tratamiento con OCA, como erupción cutánea, trombocitopenia, dolor de cabeza, náuseas, vómitos, diarrea, disuria, uricosuria e insuficiencia renal (18-20), no encontramos ninguno de estos efectos secundarios graves, excepto quejas de náuseas y vómitos leves en algunos pacientes. Las razones probablemente fueron el uso de una dosis baja de Telepaque (solo 500 mg por día) y por una duración demasiado corta (solo 1 semana).

En resumen, concluimos que Telepaque se puede utilizar para el control rápido del hipertiroidismo sin efectos adversos significativos ni poner en peligro la terapia con yodo radiactivo posterior, y el resultado a largo plazo de la terapia con yodo radiactivo en este subgrupo de pacientes no es de ninguna manera diferente en comparación con los controles preparados por métodos convencionales.

Abreviaturas:

• IA,

  el ácido Iopanoico;

• OCA,

  oral cholecystographic agente;

• RAIU,

  captación de yodo radiactivo en la tiroides.