Producto en investigación
El producto en investigación para este estudio fue Kivia en polvo (Vital Foods Processors Ltd, Auckland, Nueva Zelanda), que contiene el ingrediente activo Zyactinase™, a una dosis de 5,5 g por sobre. Kivia en polvo es un extracto de kiwi (Actinidia deliciosa var. deliciosa (C. F. Liang y A. R. Ferguson)) preparada mediante una técnica patentada de liofilización sin disolventes ni extracción. El placebo fue una combinación de componentes inactivos, incluyendo polvo de limón, espirulina vital, ácido cítrico, fructosa, sucralosa y sabor tropical. Ambos productos fueron proporcionados por el patrocinador, y ambos fueron certificados GMP (números de lote BN9460 y BN9465, para el producto y el placebo, respectivamente). Los sobres se fabricaron en envases idénticos. La dosis diaria de ambos grupos fue de un sobre disuelto en agua fría con el desayuno. El patrocinador también proporcionó un medicamento de rescate (supositorio rectal bisacodílico, 10 mg) para su uso durante el estudio. No se permitieron otros productos de venta libre para el estreñimiento durante el curso del estudio. También se excluyeron los suplementos orales de aloe vera y ajo. Se permitió el uso de hormonas anticonceptivas y acetaminofén durante el estudio.
Sujetos
Los sujetos incluidos en el estudio eran adultos sanos, entre 18 y 65 años de edad y con un índice de masa corporal (IMC) entre 20 y 35 kg/m2. Los sujetos tenían síntomas consistentes con estreñimiento ocasional; estas incluyeron al menos dos de las siguientes ocurrencias durante el período de preparación de dos semanas: tres o menos defecaciones por semana, esfuerzo durante al menos el 25% de las defecaciones, heces con bultos o duras en al menos el 25% de las defecaciones, sensación de evacuación incompleta durante al menos el 25% de las defecaciones, sensación de obstrucción u obstrucción anorrectal durante al menos el 25% de las defecaciones y maniobras manuales para facilitar al menos el 25% de las defecaciones (por ejemplo, evacuación digital, soporte del suelo pélvico). Es importante tener en cuenta que este fue un estudio de suplementos dietéticos y no un medicamento, por lo que se excluyó del estudio a cualquier sujeto con un estado de enfermedad relacionado con el área terapéutica del producto del estudio (incluido el Síndrome del Intestino Irritable (SII)). También se excluyeron los sujetos con cualquier afección gastrointestinal significativa que pudiera interferir potencialmente con la evaluación del producto del estudio, incluida, entre otras, la enfermedad inflamatoria intestinal (colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn). Los criterios de exclusión adicionales incluyeron antecedentes de perforación del estómago o intestinos, gastroparesia o intolerancia a la lactosa clínicamente importante, alergia o sensibilidad conocidas al kiwi, o un episodio reciente (dentro de las dos semanas de la visita 1, semana -1) de enfermedad gastrointestinal aguda, como náuseas, vómitos o diarrea. También se requirió que los sujetos estuvieran dispuestos a mantener su consumo habitual de alimentos y bebidas y sus patrones de actividad física durante todo el período de estudio. El investigador consideró que los sujetos estaban en buena salud general sobre la base de sus historias clínicas. Los consentimientos informados se firmaron y devolvieron antes de dispensar cualquier producto del estudio. Además, durante el estudio se prohibieron los medicamentos y/o suplementos dietéticos concomitantes que afectaran el tracto gastrointestinal. Los sujetos fueron reclutados de la comunidad, incluso a través de reclutamiento en línea (Craigslist), publicidad y bases de datos disponibles. Los sujetos fueron examinados por teléfono antes de programar una visita de detección.
Diseño del estudio
Este fue un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de diseño paralelo, en el que 87 hombres y mujeres tomaron el producto del estudio diariamente durante cuatro semanas. Se realizó un análisis intermedio de la variable principal una vez completada por los primeros 50 sujetos. Se determinó que se necesitarían temas adicionales para alcanzar la significación estadística. La aleatorización simple se preparó utilizando un programa de computadora basado en el método del ruido atmosférico, y se utilizó la asignación secuencial para determinar la asignación de grupos. La asignación de grupos se colocó en sobres numerados individuales, para mantener ciego a todos los individuos. El estudio fue doble ciego, utilizando sobres idénticos. Los sujetos, el personal clínico, el personal de gestión de datos y el personal de análisis estadístico no conocían el grupo de estudio. El estudio se llevó a cabo en el sitio de investigación clínica de Staywell Research ubicado en Northridge, California, y Medicus Research fue la organización de investigación por contrato (CRO) para este estudio. Los sujetos fueron reclutados de la comunidad y asignados al tratamiento por el sitio de investigación. Se recibió la aprobación del comité de revisión institucional (IRB) (Grupo Copernicus IRB, Cary, NC) antes de iniciar cualquier actividad relacionada con el estudio (aprobada en agosto de 2010, primer paciente reclutado en septiembre de 2010, último paciente reclutado en octubre de 2011). El diagrama de flujo del estudio se presenta en la Figura 1. Cinco sujetos no completaron el estudio, porque se perdieron para el seguimiento (los pacientes dejaron de venir y no se proporcionó ninguna razón). El ensayo concluyó tras la aleatorización y la finalización del número requerido de sujetos.
Diagrama de flujo del procedimiento de estudio.
En el cribado (visita 1, día -14), los sujetos se sometieron al proceso de consentimiento informado y se sometieron a cribado por la presencia de todos los criterios de inclusión y la ausencia de todos los criterios de exclusión. Este proceso de detección incluyó una historia clínica detallada, signos vitales, medidas antropométricas, datos demográficos y recolección de orina para el embarazo (si corresponde). Si los sujetos se consideraban elegibles, se les pidió que dejaran de usar cualquier medicamento para el estreñimiento y que comenzaran a llevar un diario diario de sus hábitos intestinales.
Al inicio (visita 2, día 0), se reconfirmó la elegibilidad con respecto a la historia clínica y la historia de medicación concomitante. Si los sujetos cumplían todos los criterios de inclusión y ninguno de los criterios de exclusión, se aleatorizaron en base a un sobre que contenía la colocación de grupo adecuada (basado en un esquema de aleatorización previo). En esta visita, los sujetos recibieron instrucciones verbales sobre lo siguiente:: el uso y almacenamiento del producto del estudio; el número, las fechas y las horas de las visitas; cualquier procedimiento del estudio; información de contacto diurna y de emergencia; finalización del diario del estudio; y devolución del producto no utilizado.
En la semana 2 (visita 3, día 14), los sujetos regresaron al lugar del estudio. Se revisaron y actualizaron las historias clínicas y los historiales de medicamentos. En ese momento, se devolvieron los diarios completos y el producto no utilizado y se discutieron las obligaciones. Se recordó verbalmente a los sujetos el uso y almacenamiento del producto del estudio, así como el número, las fechas y las horas de las visitas, los procedimientos del estudio, la información de contacto diurna y de emergencia, la finalización del diario del estudio y la devolución del producto no utilizado.
En la semana 4 (visita 4, día 30), los sujetos regresaron al lugar del estudio. Se revisaron y actualizaron las historias clínicas y los historiales de medicamentos. En ese momento, se devolvieron los diarios completos y el producto no utilizado. Esta visita incluyó signos vitales y medidas antropométricas.
Los sujetos fueron llamados dos veces por el personal del estudio para mejorar el cumplimiento y la finalización del diario del estudio, para recordar a los sujetos sus obligaciones y las próximas visitas, y para discutir cualquier problema médico.
Variables
Este estudio se diseñó para determinar la eficacia del polvo de Kivia en la mejora de los parámetros de salud intestinal en sujetos con estreñimiento ocasional.
Variable principal
La variable principal de este estudio fue la frecuencia de deposiciones. La frecuencia de defecación es un parámetro que se usa para evaluar la frecuencia con que una persona tiene su defecación y se informa como un promedio diario por semana. Se investigó el número de deposiciones espontáneas y deposiciones espontáneas completas. El movimiento intestinal espontáneo (MBE) se define como una deposición no inducida por medicamentos de rescate, mientras que el movimiento intestinal espontáneo completo (MBC) se asocia con una sensación de evacuación completa. Además, un intestino espontáneo completo es una evacuación intestinal durante la cual el sujeto respondió «sí» a la pregunta «¿Ha vaciado completamente su intestino?».
Variables secundarias
El objetivo secundario fue determinar la eficacia de Kivia en polvo en comparación con placebo sobre la salud intestinal, basándose en la información del diario. Los criterios de valoración incluyeron la forma de las heces (Escala de heces de Bristol), urgencia intestinal (sí/no), distensión abdominal (0 = ninguna, 1 = leve, 2 = moderada, 3 = intensa, 4 = grave), malestar o dolor abdominal (0 = ninguna, 1 = leve, 2 = moderada, 3 = intensa, 4 = grave), satisfacción con los hábitos intestinales (0 = muy satisfecho, 1 = muy satisfecho, 2 = moderadamente satisfecho, 3 = poco satisfecho, 4 = nada satisfecho), flatulencia (0 = ninguna, 1 = leve, 2 = moderada, 3 = intensa, 4 = grave) y eructos (0 = ninguno, 1 = leve, 2 = moderado, 3 = intenso, 4 = grave). La escala de heces de Bristol se utiliza para clasificar la forma de las heces en categorías (tipo 1 = grumos duros separados, como nueces, tipo 2 = en forma de salchicha pero con grumos, tipo 3 = como una salchicha con grietas en la superficie, tipo 4 = como una salchicha o serpiente, lisa y suave, tipo 5 = manchas blandas con bordes claros y se pasan fácilmente, tipo 6 = piezas esponjosas con bordes irregulares, un taburete blando, tipo 7 = acuoso, sin piezas sólidas, completamente líquido) .
Variables terciarias
El objetivo terciario del estudio fue determinar la eficacia de Kivia en polvo en comparación con placebo en el uso de medicamentos de rescate.
Variables cuaternarias
El objetivo cuaternario del estudio fue determinar la seguridad de Kivia en polvo en comparación con placebo. Esto se basó en una evaluación de acontecimientos adversos.
Estadísticas
Se realizó un análisis modificado por protocolo, que incluyó a todos los sujetos que tuvieron al menos una visita de exposición al producto después del estudio. Los criterios de valoración primarios se analizaron siempre que fue posible, tanto dentro de los grupos como entre los grupos. Se utilizó una prueba t de muestra emparejada para evaluar los cambios a lo largo del tiempo para cada grupo. Se examinaron todos los elementos de datos para determinar si eran razonables, y todos los valores faltantes, sospechosos o imposibles se remitieron al equipo de vigilancia para la generación y resolución de consultas. Se comprobó la normalidad de todas las variables numéricas y se analizaron los datos que se encontraron con una distribución sustancialmente no normal mediante métodos no paramétricos apropiados. Las variables numéricas se resumieron como el número de sujetos, la media, la desviación estándar y la significación. Las variables categóricas se resumieron como recuentos y porcentajes. Los datos se obtuvieron de anotaciones en diarios, evaluaciones clínicas, cuestionarios y otras evaluaciones relevantes en los puntos de medición posteriores a la base.
Se realizó un análisis intermedio de la variable principal tras la finalización de los primeros 50 sujetos. Se determinó que se necesitarían temas adicionales para alcanzar la significación estadística. Todo el personal del estudio y de datos permaneció ciego hasta la conclusión del análisis, momento en el que solo el estadístico quedó ciego. La eficacia de los productos de prueba se evaluó con respecto a la forma de las heces, urgencia intestinal, distensión abdominal, malestar o dolor abdominal, satisfacción con los hábitos intestinales, flatulencia y eructos. Se presentaron estadísticas resumidas (n, media, desviación estándar (DE) y medias de error estándar (SE)) para cada una de estas variables numéricas de resultado secundario por producto. Se emplearon pruebas t emparejadas para verificar cualquier diferencia entre el valor basal y cada punto de tiempo de evaluación en estos parámetros. Se empleó la prueba t independiente para evaluar la eficacia de los productos.
Se utilizó Excel 2003 (Microsoft Corp., Redmond, WA) para la entrada de datos, validación, reestructuración, cálculo de cambios en variables a lo largo del tiempo, reorganización y reformateo de resultados y preparación de gráficos. Los análisis estadísticos (estadística descriptiva y pruebas t de Student)se realizaron utilizando el Sistema Base SPSS ver. 19 (IBM SPSS Inc., Chicago, IL). Los datos se analizaron entre los grupos utilizando pruebas t de muestra independiente para determinar el cambio desde el inicio. Los análisis estadísticos se realizaron utilizando el Sistema Base SPSS ver. 19. Se indicó significancia en p < 0,05.
