Introducción
Aunque Hipócrates reconoció la asociación entre anomalías neurológicas y enfermedad hepática en el siglo V a.C., el mecanismo fisiopatológico responsable de estas anomalías permaneció oscuro hasta finales del siglo XIX. La disfunción hepática limita el metabolismo de sustancias neurotóxicas a altas concentraciones. Las manifestaciones neurológicas de la enfermedad hepática van desde cambios sutiles en el estado mental hasta el coma. Este conjunto de cambios neurológicos se llama HE.
La HE y su asociación con la enfermedad hepática descompensada es importante porque tiene un impacto negativo en el pronóstico y la calidad de vida del paciente, y el tratamiento es costoso. Este síndrome afecta hasta al 50% de los pacientes cirróticos con enfermedad avanzada.1 Después del primer episodio de HE, la tasa de supervivencia a 1 año es del 42% y la tasa de supervivencia a 3 años es del 23%.2 En 2003, el costo total de los hospitales asociados con la HE en los Estados Unidos se estimó en 900 millones de dólares.3
El amoníaco es la neurotoxina que desencadena el síndrome de HE. Hasta la fecha, las modalidades de tratamiento se han centrado en reducir el amoníaco producido por el intestino en lugar de manipular los mecanismos involucrados en la producción sistémica de amoníaco.
A pesar del número limitado de ensayos clínicos con alta validez interna que apoyan el uso de disacáridos no absorbibles (NAD) para el tratamiento de la HE, los NAD todavía se consideran los medicamentos de elección.4 LOLA disminuye la concentración de amoníaco estimulando el ciclo de la urea y la expresión de la glutamina sintetasa (GS). En pacientes cirróticos, la síntesis de Gln a través de GS representa una vía alternativa para la desintoxicación del amoníaco.
Patogénesis de la encefalopatía hepática
Durante muchos años, se pensó que la mayor parte del amoníaco en el cuerpo se producía por degradación de productos nitrogenados por la flora colónica. Sin embargo, la evidencia actual indica que el 85% de la producción intestinal de amoníaco es el resultado de la actividad de la glutaminasa activada por fosfato en el intestino delgado.5,6 El riñón también juega un papel importante en la generación de amoníaco, y puede contribuir con un tercio o más del amoníaco liberado a la circulación esplácnica.7
En sujetos sanos, los principales mecanismos implicados en el mantenimiento de la concentración de amoníaco en sangre dentro de límites no tóxicos son la producción de urea a través del ciclo de Krebs y la síntesis de Gln mediada por GS en el hígado.8 En pacientes cirróticos, la reducción de la función hepatocelular y la generación espontánea de derivaciones portosistémicas son responsables de la hiperamonemia.9 En esta situación, el procesamiento del amoníaco y su conversión en un compuesto no tóxico se llevan a cabo a través de la síntesis de Gln en el hígado, el cerebro y los músculos.8,10
El amoníaco atraviesa libremente la barrera hematoencefálica (BBB) y es necesario para la producción de Gln en astrocitos. La absorción de glutamato por el astrocito y la producción de Gln a partir de glutamato y amoníaco previenen la activación neuronal excesiva en sujetos sanos.11,12 En la enfermedad hepática, las anomalías neurológicas se asocian con edema cerebral de bajo grado, que es secundario a la hiperamonemia. El cerebro y el líquido cefalorraquídeo de los pacientes cirróticos con hiperamonemia contienen niveles excesivamente altos de Gln. La acumulación de amoníaco y Gln en los astrocitos provoca estrés oxidativo, formación de radicales libres y disfunción de los canales mitocondriales y de sodio, que en última instancia aumentan la osmolaridad intracelular, causando edema y mal funcionamiento cerebral.13-15 En consecuencia, la GS cerebral no contribuye a la desintoxicación del amoníaco. Sin embargo, la contribución del músculo GS a la desintoxicación del amoníaco es sustancial porque este tejido constituye una proporción significativa de la masa corporal total, y el Gln así producido es el sustrato principal para la generación de amoníaco en el riñón.10,16 La hiperamonemia reduce la liberación de amoníaco de los riñones a la circulación esplácnica y aumenta la excreción urinaria de amoníaco hasta en un 70%; es decir, se convierte en un órgano que excreta amoníaco y, por lo tanto, es responsable de la eliminación sistémica de esta neurotoxina.10,17
Mecanismo de Acción de L-Ornitina L-Aspartato
Los estudios clínicos que apoyan el uso de LOLA en humanos para el tratamiento de L-Ornitina comenzaron en Alemania hace casi 40 años. LOLA es una sal de los aminoácidos naturales ornitina y ácido aspártico, y proporciona sustratos clave para las vías metabólicas involucradas en la desintoxicación del amoníaco.La administración de LOLA mejora el estado mental y disminuye los niveles de amoníaco en suero y líquido cefalorraquídeo al estimular el ciclo de la urea y la síntesis de Gln. Tras la administración de LOLA, la normalización de los niveles plasmáticos de amoníaco es concomitante con una disminución del contenido de agua en el cerebro, lo que retrasa la aparición de síntomas neurológicos.20
La ornitina estimula la actividad de la carbamoil fosfato sintetasa I y el aspartato estimula la actividad de la arginasa mediante la donación de nitrógeno (Figura 1). Ambas enzimas son necesarias para la síntesis de urea. La administración de LOLA disminuye la concentración plasmática de amoníaco y aumenta la concentración plasmática de urea, lo que demuestra que LOLA aumenta la actividad del ciclo de Krebs.21,22 Cuando se deteriora la función hepática, el amoníaco que no puede ser metabolizado por el hígado se convierte en Gln en el músculo. Por lo tanto, el Gln funciona como transportador de amoníaco no tóxico en la circulación.7,9,10 Después de la administración de LOLA, los niveles séricos de Gln aumentan debido a la actividad de la GS muscular. Sin embargo, los niveles de Gln y lactato en el líquido cefalorraquídeo no aumentan, lo que evita la aparición de edema cerebral. Esto apoya que LOLA aumente la síntesis de Gln en la periferia.20 El principal mecanismo de desintoxicación del amoníaco en pacientes cirróticos es la absorción de amoníaco que escapa del hígado por el músculo y su posterior conversión en Gln en el músculo.7,16 LOLA potencia la acción de las transaminasas de ornitina y aspartato para producir glutamato, que luego promueve la síntesis de Gln por GS21 (Figura 2).
Ciclo de urea.
LOLA potencia la acción de las transaminasas de ornitina y aspartato en el cerebro y los tejidos periféricos para producir glutamato, que promueve la síntesis de Gln por GS.
La ornitina pasa a través de la BBB, lo que sugiere que el sistema nervioso central es un objetivo para la ornitina, pero se desconoce el mecanismo por el que ejerce sus efectos. La mejora del estado mental después de la terapia con LOLA no es el resultado de un efecto directo de la ornitina sobre el sistema nervioso central, sino de una disminución de la exposición del cerebro al amoníaco secundaria a una disminución de los niveles séricos de amoníaco.22
Eficacia
Como se diagnostica clínicamente, el estado mental se considera la variable principal para establecer la eficacia del tratamiento en los ensayos clínicos. La evaluación clínica objetiva de la HE se logra analizando la frecuencia dominante de un electroencefalograma, los potenciales evocados auditivos P300 y el índice de encefalopatía portosistémica (IPS). Este índice comprende los resultados del electroencefalograma, los resultados de la prueba de conexión de números (NCT), el grado de asterixis, los niveles de amoníaco sérico y los resultados de la evaluación del estado mental. Dado que la encefalopatía hepática mínima (EMH) no presenta manifestaciones aparentes para los observadores clínicos, la medida primaria de los resultados se basa en los resultados de las pruebas neuropsicológicas y neurofisiológicas.23
En algunos casos es episódico y se resuelve eliminando el evento desencadenante, por lo que es esencial que un medicamento muestre eficacia frente a un placebo antes de comparar sus efectos con los de un control activo. La superioridad de LOLA sobre el placebo como tratamiento oral para el tratamiento de la HE se ha demostrado en modelos humanos.24-26
La biodisponibilidad de LOLA cuando se administra por vía oral es del 82,2 ± 28% 27,y la eficacia de su administración por esta vía fue respaldada por Stauch, et al.25 Este grupo de investigadores comparó la eficacia de la OP LOLA administrada con un placebo en la prevención de la hiperamonemia inducida por una dieta alta en proteínas en 66 pacientes con HE o MHE de grado I o II crónica de acuerdo con los Criterios de West Haven. Dieciocho gramos de LOLA o 10 g de fructosa se administraron diariamente durante 14 días consecutivos. Las medidas de los resultados primarios fueron la concentración de amoníaco posprandial y el rendimiento del TCN, y las medidas de los resultados secundarios fueron el estado mental y el IPS. LOLA fue superior al placebo en la reducción del nivel de amoníaco postprandial (p
Kircheis, et al.19 comparó el efecto de LOLA intravenoso con el de un placebo en 126 pacientes cirróticos con hiperamonemia y HM o HH de grado I o II según los Criterios de West Haven. LOLA fue superior al placebo con respecto a la realización de TCN (p et al.,
utilizaron tanto TCNC como electroencefalografía para diagnosticar la HME. Esto confirma el hallazgo de Stauch de que cuanto mayor es el deterioro en el estado mental, mayor es el impacto de LOLA.
Los NAD se consideran los medicamentos de primera elección para el tratamiento de la HE. Los NAD actúan sobre el colon, acortando el tiempo de tránsito intestinal y disminuyendo el pH del colon, lo que reduce la absorción de amoníaco no ionizado y aumenta la asimilación de amoníaco por las bacterias.28 Como la evidencia muestra que solo el 15% de la producción de amoníaco se origina en el colon, la contribución de los NAD a la reducción de la hiperamonemia es limitada.
Para comparar la eficacia de LOLA oral con la de lactulosa, 20 pacientes con HE de grado I o II fueron aleatorizados por Po, et al., para recibir 30 ml de lactulosa o 9 mg de LOLA por vía oral durante 2 semanas. Las dosis podrían ajustarse hasta 60 ml de lactulosa y hasta 18 mg de LOLA, según la opinión del investigador.24 La concentración basal de amoníaco disminuyó de 120,4 ± 8,1 a 91.4 ± 10 µg / dL (p
Un meta-análisis diseñado para determinar la eficacia y seguridad de LOLA para el manejo de HE29 incluyó los estudios de Kircheis, Stauch y Poo y los datos analizados de 212 pacientes.19,24,25 Según este informe, en comparación con el placebo, LOLA produjo una mejoría clínica de la HE (RR, 1,89; IC 95%, 1,32-2,71; p = 0,0005). El análisis de subgrupos mostró que LOLA era superior al placebo en HE de grado I y grado II (RR = 1,87; IC 95%, 1,30-2,68; p
Conclusiones
Actualmente, la terapia AE se centra únicamente en reducir la cantidad de amoníaco producido en el colon. Sin embargo, la evidencia sugiere que solo el 15% del amoníaco de origen intestinal se produce en el colon. Por lo tanto, no existe una base válida para el uso de NAD como monoterapia para HE. LOLA promueve la activación de las principales rutas de desintoxicación de amoníaco y el almacenamiento de amoníaco en los músculos como la glutamina, un compuesto portador no tóxico. Por lo tanto, LOLA está involucrada en la eliminación sistémica del amoníaco, por lo que es una excelente alternativa terapéutica.
La biodisponibilidad de p. o. LOLA es del 82,2 ± 28% 27, lo que permite administrarla por esta vía sin sacrificar la eficacia. Hay suficiente evidencia que apoya la superioridad de P. o. LOLA sobre el placebo para el manejo de HE. Los estudios de Stauch y Kircheis sugieren que la eficacia de LOLA es mayor en las formas más graves del síndrome y justifica un examen más a fondo de los efectos de LOLA en los grados III y IV de HE.
Los ensayos clínicos controlados que comparan la OP LOLA con el tratamiento estándar muestran que LOLA es tan eficaz como los NAD en el tratamiento de la HE. El principal impacto de la HE no es el costo del tratamiento, sino la disminución de la supervivencia y la calidad de vida. La administración de LOLA ha demostrado ser eficaz, no solo para reducir la hiperamonemia y la gravedad de esta enfermedad, sino también para mejorar la calidad de vida percibida por el paciente.
Abreviaturas
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HE: Encefalopatía hepática.
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LOLA: L-ornitina L-aspartato.
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NADs: Disacáridos no absorbibles.
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GS: Glutamina sintetasa.
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Gln: Glutamina.
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PSEI: Portosystemic encephalopathy index.
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NCT: Number connection test.
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MHE: Minimal hepatic encephalopathy.
