El Centro de Patología Articular del Departamento de Defensa como Recurso para Investigadores

RESUMEN

El Centro de Patología Articular (JPC) del Departamento de Defensa es la colección más grande del mundo de especímenes de patología humana, que comprende unos 7,4 millones de accesiones. El biorepositorio, que comenzó durante la Guerra Civil como una colección de materiales obtenidos de procedimientos médicos y quirúrgicos realizados por médicos del Ejército, alberga especímenes y datos asociados obtenidos con fines de diagnóstico. También tiene varias colecciones de especímenes de personal militar que compartían una exposición o condición médica común relacionada con el servicio. Este artículo, extraído y adaptado del informe del Instituto de Medicina de 2012 «Usos futuros del Biorepositorio de JPC del Departamento de Defensa»1, resume la información sobre el repositorio, sus usos pasados y los problemas y desafíos operativos futuros que enfrenta el JPC a medida que desarrolla un concepto de operaciones que le permitirá avanzar como un recurso para los investigadores.

INTRODUCCIÓN

El Centro de Patología Articular (JPC) fue creado en la Ley de Autorización de Defensa Nacional de 2008 (PL 110-181, §722) para servir como el «centro de referencia de patología para el gobierno Federal.»Opera bajo la égida de la Universidad de Servicios Uniformados de Ciencias de la Salud del Departamento de Defensa (DoD). Una de las 4 funciones que la legislación asigna al JPC es el mantenimiento, modernización y utilización del antiguo Repositorio de Tejidos del Instituto de Patología de las Fuerzas Armadas (AFIP) (Las otras 3 funciones son (1) servicios de consulta de patología diagnóstica en medicina, odontología y ciencias veterinarias; (2) educación patológica, para incluir educación médica de posgrado, incluidos programas de residencia y becas, y educación médica continua; y (3) investigación de patología diagnóstica ). Ha habido mucho interés en la utilización del Repositorio de Tejidos para la investigación médica y fue considerado «un tesoro nacional e internacional insustituible» por la Junta de Salud de Defensa.2 Este artículo aborda la historia de la colección, sus usos pasados y cuestiones relacionadas con su valor de investigación futuro y su disponibilidad para el estudio por parte de los investigadores.

ANTECEDENTES: ESTABLECIMIENTO E HISTORIA DEL INSTITUTO DE PATOLOGÍA DE LAS FUERZAS ARMADAS Y EL CENTRO DE PATOLOGÍA CONJUNTA

La colección de bioespecífices actualmente en poder del JPC tuvo sus orígenes en la Guerra Civil de los Estados Unidos. El Museo Médico del Ejército fue fundado en 1862 por el General de Brigada de Sanidad del Ejército William Hammond.3 Se le encomendó la tarea de recolectar y catalogar todos los especímenes de anatomía mórbida que pudieran ser de interés en la medicina militar. El museo sirvió principalmente como una colección de referencia, pero también albergó al público visitante. El Museo se dividió en el Departamento de Patología y el Laboratorio de Instrucción en 1910, comenzando su transformación de un almacén a un centro de consulta, investigación y educación.

A principios de la década de 1920, el museo creó el primero de los registros en el repositorio en cooperación con la Academia de Oftalmología y Otorrinolaringología. Los registros proporcionaron un medio por el cual las sociedades médicas que representaban a diversas especialidades podían donar materiales, fortaleciendo y diversificando así la colección del museo, preservando al mismo tiempo especímenes valiosos para la comunidad médica y creando vínculos entre los investigadores civiles y el personal del museo.4 Varios otros registros se establecieron en los años siguientes, incluidos los de tumores linfáticos (1925), tumores de vejiga (1927), patología dental y oral (1933) y dermatología (1937). La introducción de los registros y la continua adhesión de miles de especímenes patológicos por mes llevó al museo a ser rebautizado como Instituto de Patología del Ejército en 1946.4 Los especímenes recibidos antes de la declaración de guerra de los Estados Unidos contra Alemania el 2 de abril de 1917 fueron asignados al Museo Médico del Ejército, aunque los que se accedieron después de esa fecha se conocieron como el Depósito Central.5

La Segunda Guerra Mundial trajo otra afluencia de especímenes al depósito y con ellos un nuevo mandato para servir a todas las fuerzas armadas de los Estados Unidos y a la Administración de Veteranos (ahora el Departamento de Asuntos de Veteranos) como su laboratorio central de patología.4 En reconocimiento de esa ampliación de la misión, el instituto pasó a llamarse AFIP en 1949. El número de nuevas adhesiones siguió aumentando a lo largo de la década de 1950, llegando a unas 75.000 por año.6 El crecimiento institucional durante el período incluyó la introducción de sucursales en animales de laboratorio; nuevos esfuerzos en patología aeroespacial, aeronáutica, forense y geográfica; y expansiones en consultas militares y civiles y en programas educativos y de investigación. Solo entre 1955 y 1960 se llevaron a cabo más de 200 estudios de investigación utilizando materiales biorepositorios.4

Los avances científicos y tecnológicos en campos como el análisis de ADN, la microscopía y el procesamiento digital de imágenes impulsaron el trabajo de la AFIP en las décadas de 1980 y 1990. El Departamento de Ciencias Forenses de la AFIP se convirtió en el Sistema de Examinadores Médicos de las Fuerzas Armadas (AFMES) en 1988. El Laboratorio de Identificación de ADN de las Fuerzas Armadas fue absorbido por la AFMES 3 años después. Ese sistema centralizado permitió la vigilancia de las muertes en servicio activo y condujo a la investigación de mejoras en el equipo de protección y la medicina de emergencia.

La era también vio el establecimiento del primero de una serie de registros de guerra y cohortes que se crearon bajo la dirección del Congreso o por iniciativa de la Administración de Veteranos o el Departamento de Defensa.7 Incluyen registros de personal militar que participó en la Guerra del Golfo Pérsico, la Operación Libertad Iraquí y la Operación Libertad Duradera; ex prisioneros de guerra; aquellos que recibieron un diagnóstico de leishmaniasis; y aquellos expuestos al Agente Naranja, uranio empobrecido, agentes nerviosos o fragmentos de metal incrustados.8 A diferencia de casi todos los demás materiales del repositorio, los datos y especímenes de estos registros se recopilaron de acuerdo con protocolos de investigación que fueron revisados por una junta de revisión institucional.7

Al entrar en el siglo XXI, el repositorio AFIP continuó sirviendo como un recurso importante para la comunidad médica, con su personal proporcionando servicios de educación y diagnóstico y mejorando el conocimiento a través de la investigación. Se impartieron cursos de residencia, becas, cursos cortos de posgrado, educación continua y conferencias a profesionales médicos nacionales e internacionales, mientras que se utilizaron tecnologías de vanguardia para hacer avances en patología y otras ciencias.4 En particular, un equipo de más de 50 miembros del personal del repositorio utilizó análisis de ADN y otros medios para identificar los restos recuperados de los ataques terroristas del 11 de septiembre de 2001 en el Pentágono y en el lugar del accidente de Shanksville, Pensilvania, 1 de las investigaciones forenses más completas en la historia de los Estados Unidos.4

La Ley de Reajuste y Cierre de bases (BRAC) de 1990 (PL 101-510) formalizó un mecanismo para mejorar la eficiencia de las fuerzas armadas mediante el cierre y la consolidación de las operaciones. La recomendación de la Comisión BRAC de 2005 pedía el desmantelamiento de la AFIP—con la excepción del Museo Nacional de Salud y Medicina y el depósito de tejidos—y la reubicación de la AFMES y el registro de ADN.9 En respuesta, el Departamento de Defensa emprendió una reevaluación de la administración y el alcance de sus servicios de patología.

La disolución de la AFIP suscitó preocupaciones en las comunidades de diagnóstico clínico y patología de investigación que se centraron en la pérdida del acceso inmediato a la experiencia del personal.10 La Ley de Autorización de Defensa Nacional de 2008 (PL 110-181, §722) creó el JPC para absorber las colecciones de repositorios de AFIP y continuar los servicios de consulta, educación e investigación.

La misión de consulta civil de la AFIP se interrumpió en septiembre de 2010, y la JPC asumió la responsabilidad de aceptar casos del Sistema de Salud Militar y otras entidades del gobierno federal el 1 de abril de 2011. El CPM entró en pleno funcionamiento en septiembre de 2011.

DESCRIPCIÓN GENERAL: EL REPOSITORIO DEL CENTRO DE PATOLOGÍA ARTICULAR

A partir de 2011, el repositorio de tejidos de JPC comprendía unos 7.4 millones de accesiones, lo que la convierte en la mayor colección de especímenes patológicos humanos del mundo. Alrededor de 3,2 millones de las accesiones son parte del Depósito Central (también conocido como la Colección Central), que se compone principalmente de materiales biológicos presentados para consulta por proveedores médicos militares, gubernamentales y civiles desde 1917. Los 4,2 millones de casos restantes son materiales de instalaciones de tratamiento militar que se han cerrado en el marco del proceso BRAC. Se diferencian de la Colección Central en que incluyen la gama completa de datos y especímenes recogidos en el curso de la prestación de atención médica de rutina.

En total, el repositorio incluye

• — 55 millones de diapositivas de vidrio.

• — 31 millones de bloques de tejido incrustados en parafina.

• — 500,000 a 700.000 muestras de tejido húmedo.

• — 29 ensayos de microarrays de tejidos, cada uno de los cuales puede contener cientos de muestras.

• — Imágenes radiológicas digitalizadas.

• — Muestras de patología veterinaria.11

Las muestras de tejido (bloques de tejido incrustados en parafina y tejido fijo en formalina) comprenden la mayoría de los materiales que se pueden utilizar para la investigación médica y científica básica. Estos no se limitan a enfermedades poco comunes y raras, sino que representan algunas de las mayores colecciones disponibles de muestras de tejidos por enfermedad en el mundo. Las accesiones incluyen no solo procesos neoplásicos, sino también especímenes no neoplásicos, como enfermedades infecciosas y tropicales.

Sin embargo, hay varios problemas asociados con la colección JPC que pueden limitar su uso en la investigación. Muchos de ellos son característicos de todas las colecciones más antiguas de biomateriales y colecciones que se reunieron para fines distintos de la investigación.12,13

Los especímenes se recolectaron en condiciones dispares y protocolos diferentes, cuyos detalles rara vez se registran en el JPC. Aunque ahora se mantienen en instalaciones de almacenamiento climatizadas, esto solo ha sido así desde mediados de la década de 1980 y es probable que los especímenes más antiguos estuvieran expuestos a altas temperaturas y humedad. Todos estos factores pueden perjudicar su análisis utilizando ciertas tecnologías. Además, los datos asociados con las accesiones varían según el espécimen y las horas extraordinarias. Muchas muestras tienen información clínica limitada y muy limitada o ninguna información de seguimiento relacionada con ellas. Por lo tanto, puede ser difícil realizar estudios más amplios y generales de los materiales. Y, la gran mayoría de las muestras se obtuvieron para atención clínica y no hay un consentimiento específico registrado para su uso en investigación. Estas cuestiones deberán abordarse a la luz de los cambios en el entorno jurídico y reglamentario que implican a los bioespecímenos como parte del proceso de apertura del repositorio de JPC de manera más amplia para el acceso de los investigadores.

Asterand, un proveedor comercial de tejidos humanos y biofluidos, fue contratado por la Universidad de Servicios Uniformados de Ciencias de la Salud en septiembre de 2007 para evaluar la exactitud e integridad de sus bases de datos y analizar el estado de los especímenes. Su informe contiene detalles adicionales sobre la calidad de los materiales de la colección y su idoneidad para fines de investigación futuros.6

USOS DE INVESTIGACIÓN ANTERIORES DEL BIOREPOSITORIO DEL CENTRO DE PATOLOGÍA ARTICULAR

Una de las principales razones ofrecidas para preservar el biorepositorio de JPC es que los especímenes de esta colección son fundamentales para abordar problemas de salud pública.14 El ejemplo más destacado de esto es el uso de muestras de tejido en el depósito para secuenciar el virus de la gripe de 1918, que mató a más de 40 millones de personas en todo el mundo. Esa investigación fue de gran importancia, ya que puede proporcionar pistas para evitar o mitigar futuras pandemias de gripe. En 1995, un equipo de investigación dirigido por Jeffery Taubenberger, jefe de la División de Patología Molecular de la AFIP, utilizó tecnología que podía extraer fragmentos de ARN de tejido fijo en formalina e incrustado en parafina para secuenciar el virus de la gripe de 1918.15 Los investigadores examinaron más de 100 casos de autopsia de la pandemia que se almacenaron en el biorepositorio de la AFIP y encontraron 1 caso que dio positivo para la presencia de ARN de la gripe. A partir de esa muestra, secuenciaron 4 segmentos de genes, lo que reveló que el patógeno era un virus de la influenza A H1N1. Se temía que no hubiera suficiente material para secuenciar todo el genoma. Afortunadamente, otro científico, Johan Hultin, proporcionó al instituto una muestra de pulmón infectada de una víctima de gripe de 1918 en Brevig Mission, Alaska, a quien exhumó.16 Los investigadores compararon las secuencias de un segmento genético de ambas muestras con la secuencia de una tercera muestra de influenza de 1918, que se encontró en el biorepositorio de AFIP después de una segunda ronda de exámenes de detección en 1997, y descubrieron que los tres eran casi idénticos. Los investigadores decidieron secuenciar el resto del genoma utilizando la muestra que contenía la mayor cantidad de material, el caso de Alaska. Al final, las muestras de tejido del repositorio AFIP fueron fundamentales para secuenciar 4 de los 11 segmentos genéticos del virus de la gripe de 1918. En 2008, el equipo de Taubenberger dio seguimiento a su estudio examinando 58 casos de pandemia de gripe de 1918 en el repositorio AFIP y «datos epidemiológicos, patológicos y microbiológicos de informes publicados de 8.398 exámenes postmortem relacionados con esta cuestión» para determinar que la causa principal de muerte por la pandemia fue la neumonía bacteriana secundaria.17 Los datos también se correlacionan con las conclusiones de las pandemias de gripe de 1957 y 1968 y ayudarán a planificar futuras pandemias.

Los especímenes del biorepositorio AFIP también han sido importantes para otros descubrimientos a lo largo de su historia. El Teniente Joseph Woodward del Ejército de los Estados Unidos fue el primer patólogo en el instituto, que entonces se llamaba Museo Médico del Ejército. En 1862, generó secciones de tejido a partir de autopsias de víctimas de la Guerra Civil que sufrían de diarrea crónica. Woodward utilizó esas secciones para revolucionar el campo de la histología en los Estados Unidos al establecer el uso de tintes de anilina sintética para teñir partes particulares de tejido, una práctica que se había desarrollado de forma independiente 2 años antes en Alemania, pero que aún no había llegado a los Estados Unidos.18,19

Unos 100 años más tarde, cuando los investigadores examinaron los casos biorepositorios de niños con síndrome de Reye, descubrieron que el síndrome estaba relacionado con el uso de salicilato (aspirina) para tratar la varicela y las infecciones de las vías respiratorias superiores.20 Después de ese descubrimiento, la Administración de Alimentos y Medicamentos emitió una advertencia sobre el uso de aspirina en niños y bebés que tenían influenza o varicela, y la advertencia se correlacionó con una disminución en la ocurrencia del síndrome de Reye.

Investigadores de la AFIP revisaron y realizaron autopsias de 2003 a 2005 a infantes de marina estadounidenses que murieron en Irak y Afganistán. Los datos obtenidos han influido en la protección y el tratamiento de nuestras tropas. Por ejemplo, los investigadores determinaron que tener una armadura que protegiera el hombro, la espalda, el pecho y el costado puede prevenir la mayoría de las lesiones fatales21, 22; esto resultó en el desarrollo de chalecos antibalas más eficientes para el personal militar por parte del Departamento de Defensa.23 escáneres corporales revelaron que las agujas y tubos insertados en los miembros del Servicio que sufrían de colapso pulmonar eran demasiado pequeños para aproximadamente la mitad del personal militar. Ese hallazgo llevó al Departamento de Defensa a cambiar a tubos más gruesos para tratar los pulmones colapsados.23,24 Finalmente, los especímenes que se archivaron en la AFIP se han utilizado para describir enfermedades raras, como el papilomatosis25 y el hibernoma, 26 para que puedan diagnosticarse con mayor facilidad.

A 2011 history of the biorepository4 includes a number of additional examples of how its assets have been used to advance the health of members of the Armed Services and the general public.

RECOMENDACIONES DEL INSTITUTO DE MEDICINA CON RESPECTO AL USO DEL REPOSITORIO DE TEJIDOS DE JPC

Como la transición de la AFIP a la JPC se estaba llevando a cabo en 2010, el Departamento de Defensa pidió al Instituto de Medicina (IOM) que convocara un comité de expertos para ofrecer asesoramiento sobre varios temas relacionados con el funcionamiento del biorepositorio y la gestión de su colección. Las preguntas planteadas en su declaración de tareas se centraron en cuestiones relacionadas con el uso futuro apropiado de los especímenes en consultas, educación e investigación. En respuesta, la OIM convocó a un comité de expertos, que figura en los Agradecimientos, para responder a estas preguntas. Produjo el informe de 2011 «Usos futuros del Biorepositorio del Centro de Patología Articular del Departamento de Defensa» 1, del que se extraen o adaptan partes sustanciales de este artículo.

El informe del comité de la OIM concluyó que permitir un amplio acceso a los materiales del repositorio de JPC promueve el bien público a través del avance del conocimiento médico y científico. También beneficia al Departamento de Defensa al fomentar el desarrollo de información sobre los determinantes de la enfermedad y la buena salud en los miembros del servicio y los veteranos. Sin embargo, identificó desafíos significativos para transformar el repositorio en un recurso de materiales de investigación de bioespecimens.

El informe abordaba dos temas generales: consideraciones operativas y el panorama ético, legal y regulatorio con respecto al uso de los materiales. Un problema general, como se mencionó anteriormente, es la incertidumbre sobre la utilidad de algunos de los bioespecimenos de la colección y los datos asociados para fines de investigación. El comité ofreció recomendaciones sobre protocolos para orientar las decisiones del CPM sobre cuándo conservar materiales potencialmente útiles y cuándo desechar muestras que no tienen uso clínico ni un valor educativo o de investigación único. También ofrecieron sugerencias sobre las mejores prácticas, procedimientos y salvaguardias con el fin de facilitar un uso amplio del repositorio de tejidos.

El informe también proporcionó un amplio debate y recomendaciones sobre el complejo conjunto de consideraciones que se deben tener en cuenta para determinar si las muestras recolectadas con fines clínicos pueden utilizarse para la investigación y cuándo. Proporcionó orientación al CPJ sobre el desarrollo de políticas y procesos que no solo demuestren transparencia y respeto por los sujetos cuyos especímenes poseen, sino que sean lo suficientemente flexibles para adaptarse a los cambiantes requisitos reglamentarios y legales y a los estándares éticos en evolución con respecto a la privacidad y la seguridad de la información.

El problema de umbral que el JPC debe enfrentar para facilitar el uso del repositorio es la incertidumbre con respecto a la utilidad de su colección de bioespecimenos. Las variaciones en el manejo preanalítico de muestras, en la preparación y fijación de muestras, en el manejo y almacenamiento postfijación y en la documentación adjunta afectan en gran medida su idoneidad para algunas formas de análisis. Esto no quiere decir que tales especímenes carezcan de valor, pero indica que los operadores de dicho repositorio deben ser circunspectos en sus expectativas y representaciones. Los avances tecnológicos, sin duda, cambiarán los criterios para determinar si determinados especímenes son aptos para su propósito de manera que puedan hacer que sean más o menos útiles.

Como una de las únicas fuentes de muestras de tejido para enfermedades poco comunes y raras y como la mayor colección de especímenes por cohortes de enfermedades en el mundo, el JPC no solo tiene una oportunidad única de responder preguntas clave sobre temas de salud en las poblaciones de militares y veteranos, sino también oportunidades para apoyar a la comunidad de investigación médica en general. El centro reconoce que el uso del repositorio en la investigación requiere un enfoque organizado que fomente las asociaciones y aborde los desafíos significativos descritos en el informe de la OIM. El JPC está desarrollando su concepto de operaciones utilizando las recomendaciones de la OIM y espera que el repositorio esté listo para su uso en investigación para el año fiscal 2016.

AGRADECIMIENTOS

Partes sustanciales de este artículo se han extraído o adaptado del informe del Instituto de Medicina de 2012 Usos futuros del Biorepositorio del Centro de Patología Articular del Departamento de Defensa. Ese informe fue elaborado por el Comité de Revisión del Uso Apropiado del Repositorio de Tejidos de la AFIP Después de Su Transferencia al Centro de Patología Articular: James Childress (Presidente), Alexander Capron, Carolyn Compton, Kelly Edwards, Bradley Malin, Guido Marcucci, Robert Reddick, Frederick Schoen, Michael Shelanski, Robert West, Ignacio Wistuba y Susan Wolf.