Discusión
Varios grupos han estudiado la relación entre el coeficiente de transferencia de contraste y el grado tumoral en gliomas mediante imágenes por RMN(2, 10, 11, 31). Los resultados de estos estudios parecen contradictorios, y una revisión cuidadosa demuestra una amplia variación en los protocolos de adquisición de imágenes, las técnicas de análisis de imágenes y los enfoques de análisis estadístico. Es importante tratar de aclarar las causas de estas discrepancias, porque el papel potencial, si lo hay, de las mediciones del coeficiente de transferencia en la práctica clínica sigue sin estar claro.
En el presente estudio, hemos utilizado un modelo farmacocinético basado en el primer pasaje del bolo de contraste descrito por Li et al (22, 33). El modelo se basa en cambios temporales en la concentración de contraste calculada derivada de datos ponderados en T1 y utiliza una descomposición de los datos medidos para identificar las contribuciones relativas del contraste intravascular y extravascular en cada píxel. El paso de descomposición, junto con la reducción del número de variables de ajuste empleadas en las etapas de ajuste de curvas, hace que el modelo sea altamente reproducible y estable a amplias variaciones en la relación intensidad / ruido de la señal. La reproducibilidad del modelo se mejora aún más al escalar el pico de la función de entrada arterial observada para proporcionar una corrección de primer orden para las variaciones de intensidad de señal inducidas por artefactos de flujo local. Un inconveniente importante y significativo es la suposición inherente de que no se producirá un reflujo de contraste del SLE al plasma durante el primer paso del bolo de contraste. Esto no es cierto en tejidos con permeabilidad endotelial muy alta (>0,2 minutos−1), y se produce una subestimación de los valores del coeficiente de transferencia por encima de este umbral aproximado (35). En el presente estudio, los valores de esta magnitud no se observaron en ningún caso individual y, por lo tanto, podemos esperar razonablemente que los valores medidos de coeficiente de transferencia y VCC sean representativos de los valores tisulares verdaderos. El resultado del análisis es mapas paramétricos cuantitativos coincidentes de Ktrans y CBV.
Hemos elegido examinar todos los tejidos dentro del componente potenciador del tumor para este estudio y examinar tanto el valor mediano de las variables paramétricas extraídas del tumor como sus valores del percentil 95. El uso de valores del percentil 95 reconoce el hecho de que muchas distribuciones muestran un sesgo significativo con una cola hacia el lado derecho de la distribución (es decir, un exceso de valores altos), lo que presumiblemente representa aumentos en los parámetros medidos en una pequeña subpoblación de píxeles. El uso del valor del percentil 95 ayuda a identificar distribuciones en las que el valor medio no cambia significativamente, pero la presencia de un pequeño número de píxeles con valores aumentados da lugar a un gran sesgo en la distribución (36).
En este estudio, se demostró una estrecha correlación entre las mediciones de CBV y Ktrans. Esta correlación se puede predecir porque Ktrans se ve directamente afectado no solo por el producto del área de superficie de permeabilidad endotelial, sino también por el flujo sanguíneo. Todas las variables paramétricas discriminaron entre tumores de grado alto y bajo y el análisis de regresión logística mostró que Ktrans (95%) y CBV se relacionaron de forma independiente con el grado. La diferenciación óptima entre tumores de grado alto y bajo se obtuvo mediante el uso de una función discriminante, que clasificó correctamente el 94,9% de los casos. La comparación de los valores de todos los grados tumorales mostró que solo el VCB y el VCB(95%) eran significativamente diferentes entre los grados III y IV. El análisis discriminante mostró de nuevo que tanto el Ktrans (95%) como el VCB eran predictores independientes importantes del grado, pero la precisión de la clasificación fue deficiente.
Un posible problema con el estudio actual es que se tomaron imágenes de todos los pacientes con tumores de grado alto después del inicio de la terapia con esteroides, que tiene por objeto estabilizar el endotelio y, en consecuencia, se espera que reduzca los valores medidos de Ktrans. En la práctica, esto es imposible de evitar y también ha sido una debilidad potencial en otros estudios porque la terapia con esteroides se inicia comúnmente en el momento del diagnóstico. Sin embargo, se predice que los efectos de la terapia con esteroides reducirán los Ktrans medidos y reducirán o abolirán la fuerza de la relación entre Ktrans y el grado que hemos descrito.
Muchos estudios han demostrado una relación entre el CBV y el grado tumoral mediante el uso de técnicas de susceptibilidad realzada con contraste (ponderada en T2*) y, a pesar de las variaciones en la metodología, estas publicaciones están en gran medida de acuerdo (3, 5, 7, 8, 12, 19, 20, 23, 31, 36, 37). Publicaciones anteriores que examinan la relación entre la calificación y el coeficiente de transferencia han descrito hallazgos muy variados. El primer estudio de este tipo, publicado en 2000, utilizó una adquisición ponderada en T1 de baja resolución temporal (26 segundos) (11). Los análisis de los datos dinámicos se basaron en los cambios de intensidad de la señal y no se intentó corregir los valores basales de T1 ni calcular los cambios de concentración de contraste durante el estudio. Las regiones de interés estudiadas incluyeron todo el tejido potenciador dentro del tumor y encontraron diferencias significativas en la permeabilidad entre todos los pares de grados y una alta correlación entre el grado y la permeabilidad (r = 0,76). Este estudio no mostró diferencia estadística de volumen sanguíneo fraccional entre grados, aunque hubo una correlación débil (r = 0,39). Existen 2 problemas metodológicos potenciales significativos con esta técnica de análisis (11). En primer lugar, el uso de variaciones de intensidad de señal en lugar del cálculo de cambios de concentración de contraste y, en segundo lugar, el uso de resolución temporal muy baja. La relación entre la concentración del agente de contraste y la intensidad de la señal en imágenes ponderadas en T1 es no lineal (38). Esto es particularmente problemático en áreas de concentración muy alta donde la intensidad de la señal será significativamente menor de lo que se esperaría con una relación lineal. La forma de función de entrada arterial utilizada puede haber sido defectuosa, porque las altas concentraciones se ven típicamente en vasos grandes, de modo que el uso de cambios de intensidad de señal para proporcionar una función de entrada arterial es probable que sobrestime sistemáticamente los cambios de contraste que tienen lugar en el árbol vascular. Además, el agente de contraste se administró como un bolo de corta duración con una duración más corta que el tiempo de muestreo de la secuencia de adquisición. Esto hace imposible la medición precisa del valor máximo de contraste arterial y puede conducir a una variación considerable en las funciones de entrada arterial medidas (39). Se puede predecir que la combinación de estos efectos producirá una variabilidad considerable, que afectaría gravemente a las estimaciones del VCB de manera impredecible, dependiendo de la relación temporal entre el pico de primer paso de la concentración de contraste y el intervalo de muestreo. Esto representa una fuente de grandes errores de medición aleatoria en las estimaciones del VCB y podría explicar la falta de correlación entre el VCB y el grado tumoral. Los errores esperados en las estimaciones del coeficiente de transferencia debido a esta razón serían mucho menores, de modo que cabría esperar que se detectara cualquier relación subyacente con el grado. El fracaso del estudio para demostrar las relaciones entre el VCB y el grado tumoral contradice un gran cuerpo de trabajo previo basado principalmente en técnicas basadas en la susceptibilidad que han demostrado repetidamente que tal relación existe. Es posible que cualquier contribución genuina del CBV se haya tenido en cuenta en la estimación del coeficiente de transferencia debido a la adquisición de datos de baja resolución temporal.
El segundo grupo para abordar específicamente la relación entre la permeabilidad endotelial y el grado utilizó una adquisición ponderada en T1 de alta resolución temporal (1 segundo) y analizó los datos aplicando un modelo farmacocinético multicompartido a los datos de concentración calculados del agente de contraste (2, 40). El análisis incluyó todo el tejido tumoral, incluidos los componentes no reforzantes, y produjo imágenes paramétricas de las variables. El análisis se basó en la distribución del histograma en píxeles individuales dentro del tumor y no se presentaron los valores medidos específicos de los parámetros individuales; sin embargo, los autores afirmaron que había una fuerte relación discriminativa entre las estimaciones del CBV y el grado que se podía usar para clasificar tumores individuales mediante el uso de umbrales arbitrarios. En este estudio de 24 gliomas, la definición de cualquier tumor con >5% de vóxeles con valores >5% de VCC como grado III y cualquier tumor con >7% de vóxeles con valores >8% de VCC como grado IV resultó en que el 83% de los casos se clasificaran correctamente. Sin embargo, no hubo relación entre los parámetros relacionados con la permeabilidad y la ley. Esto puede deberse al hecho de que el modelo aplicado a los datos no era estándar y que la forma de función de entrada arterial utilizada era defectuosa, sin evidencia de un pico de primer paso.
En 2002, Provenzale et al (10) estudiaron a 22 pacientes con glioma utilizando una secuencia dinámica de imágenes espín-eco ponderada en T2 con una resolución temporal de 1,5 segundos. Los datos se analizaron utilizando un modelo descrito previamente por Weisskoff (25) para producir mapas paramétricos de coeficiente de transferencia. Los datos se analizaron por muestreo del tumor con múltiples regiones de interés para encontrar una media y el valor de coeficiente de transferencia medible más alto. Estos autores demostraron diferencias significativas en el coeficiente de transferencia entre tumores de grado bajo y alto, observándose la mayor diferencia en los valores máximos (P=.018). Esto proporcionó un valor predictivo positivo del 90% y un valor predictivo negativo del 75% para un valor de coeficiente de transferencia de 0,03. Los autores no midieron ni comentaron los efectos del volumen sanguíneo. Lamentablemente, la precisión de la descomposición de las contribuciones de agentes de contraste intra y extravasculares del conjunto de datos dinámicos ponderados en T2*se relaciona con la tasa de extracción del agente de contraste en el tejido tumoral. En presencia de grandes fracciones de extracción, los autores originales esperan que el modelo sea menos apropiado (25). La presencia de contribuciones significativas de T1 a la intensidad de la señal representa el peor escenario en el que partes del tumor con lechos capilares altamente permeables muestran un realce significativo relacionado con T1 durante el primer paso del bolo de contraste (41). Weisskoff et al sugirieron que en tales casos se requeriría el uso de técnicas para minimizar la mejora relacionada con T1 para corregir de manera más agresiva la fuga del agente de contraste (25). De hecho, la descripción original de la técnica empleaba técnicas de pre-realce para reducir los efectos relacionados con T1 y los autores sugirieron que podría ser necesaria una pre-realce de dosis más altas cuando la fracción de extracción de contraste era alta. En el estudio de Provenzale et al, no se utilizó un pre-realce para que se esperaran efectos de T1 y serán proporcionalmente mayores en tumores de grado más alto donde es probable que la fuga sea mayor (41). Esto tendría el efecto de reducir los valores aparentes de CBV al tiempo que aumentaría las medidas de Ktrans en tumores potenciadores de alto grado.
El último estudio para examinar la relación entre los parámetros microvasculares y el grado tumoral en gliomas se publicó en 2004 (31). En este estudio amplio de 73 pacientes de gliomas primarios se utilizó una secuencia de adquisición ponderada en T2*de alta resolución temporal (1 segundo). Las estimaciones del CBV se calcularon utilizando técnicas estándar para imágenes ponderadas en T2*, que previamente se ha demostrado que producen fuertes correlaciones entre el CBV y el grado. Las estimaciones del coeficiente de transferencia (Ktrans) se obtuvieron utilizando un modelo estándar de 2 compartimentos aplicado a los mismos datos. Las mediciones se extrajeron de imágenes paramétricas utilizando múltiples regiones de interés dirigidas a áreas de mejora significativa y se seleccionó la más alta de 4 mediciones. Los autores demostraron diferencias significativas en CBV entre todos los pares de grados, pero las diferencias entre Ktrans se encontraron solo entre los grados II y III y los grados II y IV. Hubo una correlación significativa entre CBV y grado (r = 0,817) y una relación mucho más débil entre Ktrans y grado (r = 0,266). La regresión logística para identificar factores predictivos de tumores de grado alto versus grado bajo mostró que solo el CBV era significativamente predictivo. Una vez más, existen problemas metodológicos potenciales asociados con el enfoque adoptado en este estudio. El uso de imágenes ponderadas en T2*plantea de nuevo el problema de la competencia de los efectos ponderados en T1 en la mejora del tejido, como se discutió anteriormente (41). Una vez más, no se hizo ningún intento de reducir estos efectos mediante pre-realce o mediante el uso de secuencias insensibles a T1. En segundo lugar, la elevación de la concentración de contraste aparente tras el paso del bolo se atribuye enteramente a la fuga del agente de contraste y no tiene en cuenta la posibilidad de contraste intravascular residual. En la práctica, los autores reconocen que el flujo sanguíneo puede ser extremadamente variable y heterogéneo en cualquier región dada de un tumor y que Ktrans puede subestimarse si está presente un flujo extremadamente lento, como podría verse en áreas de baja presión de perfusión o vasos tortuosos. Hemos examinado previamente la relación entre el grado tumoral y la fase de recirculación temprana del contraste en imágenes ponderadas en T2*mediante una medición de la concentración integral de contraste en la fase de recirculación temprana al volumen sanguíneo regional (36, 41). Este parámetro relativo de recirculación muestra una relación clara con el grado tumoral en los gliomas con un aumento de la asimetría de la distribución en grado más alto, y atribuimos esta relación a la retención de contraste dentro de vasos tortuosos mal perfundidos que se observan típicamente en tumores de grado alto. Esto plantea la posibilidad de que algunos de los cambios de fase de recirculación temprana en las adquisiciones ponderadas en T2*no solo reflejen la permeabilidad, sino que también retengan el contraste intravascular.
Aunque está claro que las técnicas de imagen DCE-RM ofrecen una promesa considerable en la práctica clínica, existen problemas considerables asociados con su implementación e interpretación. La estimación de CBV a partir de imágenes ponderadas en T2*representa un ejemplo de una técnica que es relativamente robusta para el protocolo de adquisición de imágenes y la técnica de análisis con un gran cuerpo de trabajo publicado que generalmente muestra una buena concordancia. Las estrategias de análisis más complejas implican inevitablemente una serie de supuestos relacionados con la causa de los cambios observados en la intensidad de la señal y los mecanismos fisiológicos subyacentes que controlan la distribución del contraste y la formación de la intensidad de la señal. Los estudios aquí descritos muestran resultados bastante dispares, casi sin duda, como resultado de variaciones en la metodología. Parece haber pocas dudas de que existe una fuerte relación entre el VCB y el grado tumoral en los gliomas, porque hay un gran cuerpo de trabajo publicado derivado de datos ponderados en T2* y T1 (5-8, 19, 42-44). Estos estudios utilizan la medición directa del VCB mediante la integración de la curva de tiempo de concentración de contraste, y este mismo método se utilizó con resultados similares en el estudio de Law et al descrito anteriormente (31). El estudio actual y el trabajo de Ludeman et al (2, 40) utilizaron modelos farmacocinéticos de datos ponderados en T1 y también pudieron demostrar esta relación. La relación entre Ktrans y grade sigue siendo menos clara. Los estudios de Ludemann et al (2, 40) no demostraron ninguna relación entre Ktrans y grade, y el estudio de Law et al (31) mostró solo una relación débil; sin embargo, tanto el estudio actual como el estudio descrito por Provenzale et al (10) identificaron Ktrans como un discriminador significativo entre gliomas de grado alto y bajo. Cada una de las técnicas de diagnóstico por imágenes y análisis empleadas en estos estudios previos está asociada con posibles desventajas específicas. Esto también es cierto de la técnica que hemos utilizado, que se sabe que subestima Ktrans donde la fracción de extracción de contraste es alta. El método, sin embargo, ha sido probado ampliamente tanto por el establecimiento de coeficientes de reproducibilidad como por el modelado de Monte Carlo para identificar la magnitud de los errores inducidos por el uso de datos de baja intensidad de señal a ruido y por las suposiciones en el propio modelado (22, 33, 35). Los estudios sugieren que dentro del rango medido de Ktrans identificado en el estudio actual, se puede esperar que el modelo sea preciso y reproducible. La técnica también ofrece ventajas significativas porque la adquisición de datos se puede realizar en menos de un minuto y se puede usar junto con una técnica de retención de la respiración (45).
En conclusión, hemos demostrado una fuerte relación entre el CBV y el Ktrans y el grado histológico en los gliomas. Las mediciones, o una combinación de las 2, muestran un buen poder discriminador para distinguir entre tumores de grado bajo y alto con sensibilidad y especificidad diagnósticas > 90%. La identificación de tumores de grado III y grado IV es relativamente deficiente, con sensibilidad diagnóstica de solo 68% y especificidad de 62%. También hemos aclarado las causas de las discrepancias aparentes entre estudios anteriores mediante una revisión cuidadosa de sus enfoques experimentales. Este estudio indica que Ktrans proporciona información importante e independiente sobre la biología tumoral y la estructura microvascular que apoya el desarrollo y uso continuos de estos protocolos de análisis más complejos.
