El Ensayo JUPITER

La terapia con estatinas es eficaz para reducir las tasas de eventos cardiovasculares en personas con infracción miocárdica previa, accidente cerebrovascular, diabetes o hiperlipidemia manifiesta, y las directrices actuales recomiendan encarecidamente la terapia hipolipemiante en estos grupos de pacientes como complemento de las intervenciones de estilo de vida agresivo. Sin embargo, de los casi 1.7 millones de ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares que ocurren anualmente en los Estados Unidos, más de la mitad ocurren entre hombres y mujeres aparentemente sanos con niveles promedio o bajos de colesterol. Por lo tanto, se necesitan estrategias novedosas de detección y tratamiento para la prevención cardiovascular que puedan detectar alto riesgo vascular en ausencia de hiperlipidemia, que sean baratas y fáciles de implementar en el entorno de atención primaria, y que puedan proporcionar una efectividad comparable o superior en comparación con los enfoques aceptados actualmente.

Justificación para el Uso de Estatinas en Prevención: Un Ensayo de Intervención Para Evaluar la Rosuvastatina (JÚPITER): Justificación y Análisis Preespecificados

En un esfuerzo de colaboración en el que participaron 1315 médicos en 26 países, los investigadores de JUPITER1 buscaron determinar si la terapia con estatinas podría ser efectiva para prevenir los primeros eventos cardiovasculares en hombres y mujeres con riesgo de enfermedad vascular debido a niveles elevados de proteína C reactiva de alta sensibilidad (hsCRP) de biomarcador inflamatorio, pero que no son candidatos para la terapia con estatinas según pautas aceptadas debido a niveles de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDLC) inferiores a 130 mg/dL, el tratamiento actual objetivo para primaria prevención.

JUPITER fue un ensayo formal de prueba de hipótesis basado en observaciones previas de que (1) la inflamación desempeña un papel crucial en la aterogenesis2; (2) que el biomarcador inflamatorio hsCRP predice de forma independiente los eventos vasculares y mejora la clasificación global del riesgo independientemente del nivel de LDLC3–6; (3) que la terapia con estatinas reduce la hsCRP de una manera en gran medida independiente de la reducción de LDLC7,8; (4) que en el síndrome coronario agudo, así como en pacientes estables, la magnitud del beneficio asociado niveles de hsCRP9–11; y (5) que en un análisis previo de generación de hipótesis del ensayo AFCAPS/TexCAPS, no se observó ningún beneficio clínico de la terapia con estatinas entre aquellos con LDL <150 mg/dL que tenían hsCRP <2 mg/L, sin embargo, se observó un beneficio clínico sustancial entre aquellos con LDL <150 mg/dL que tenían hsCRP >2 mg/L. 12 Por lo tanto, JÚPITER fue una prueba directa de la hipótesis planteada en AFCAPS/TexCAPS – ¿la terapia con estatinas reduciría las tasas de eventos entre aquellos con niveles elevados de hsCRP pero bajos de colesterol, un grupo de alto riesgo que actualmente está fuera de todas las pautas de tratamiento?

Para abordar este problema de salud pública, los investigadores de JUPITER asignaron al azar a 11 001 hombres y 6801 mujeres que tenían niveles de hsCRP >2 mg/L (mediana, 4,2 mg/L) y niveles de colesterol LDL <130 mg/dL (mediana, 108 mg/dL) a rosuvastatina 20 mg o placebo.1 Se realizó un seguimiento prospectivo de todos los participantes para el criterio de valoración primario del ensayo de primer infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, hospitalización por angina inestable, revascularización arterial o muerte cardiovascular. Todos los análisis se realizaron sobre la base de la intención de tratar. Los análisis adicionales preespecificados incluyeron evaluaciones de la mortalidad total; el número necesario para tratar (NNT) para prevenir 1 evento vascular; si algún efecto observado se atribuyó a la reducción de LDL, a la reducción de PCR o a una combinación de efectos hipolipemiantes y antiinflamatorios; y si el tratamiento con estatinas podría ser o no eficaz para reducir las tasas de trombosis venosa profunda y embolia pulmonar.

¿Cuáles Fueron los Resultados Primarios de JÚPITER?

El ensayo JUPITER se interrumpió antes de tiempo por recomendación de su Junta Independiente de Monitorización de Datos y Seguridad después de una mediana de seguimiento de 1,9 años (seguimiento máximo de 5 años) debido a una reducción del 44% en el punto final primario del ensayo de todos los eventos vasculares (P<0,00001), una reducción del 54% en el infarto de miocardio (P=0,0002), una reducción del 48% en el accidente cerebrovascular (P=0,002), una reducción del 46% en la necesidad de revascularización arterial (P<0,001) y reducción del 20% de la mortalidad por cualquier causa (P=0,02; Figura 1).

Gráfico 1 Incidencia acumulada de eventos cardiovasculares en el ensayo JUPITER, según el grupo de estudio. A, Incidencia acumulada del criterio de valoración primario (infarto de miocardio no mortal, ictus no mortal, revascularización arterial, hospitalización por angina inestable o muerte confirmada por causa cardiovascular). B, Incidencia acumulada de infarto de miocardio no mortal, ictus no mortal o muerte confirmada por causa cardiovascular. C, Incidencia acumulada de revascularización arterial u hospitalización por angina inestable. D, Incidencia acumulada de muertes por cualquier causa. Adaptado de Ridker et al.1

Todos los subgrupos preespecificados dentro de JÚPITER se beneficiaron significativamente de la rosuvastatina, incluidos aquellos que anteriormente se consideraban de «bajo riesgo», como las mujeres, aquellos con índices de masa corporal inferiores a 25 kg/m2, aquellos sin síndrome metabólico, no fumadores, no hipertensos y aquellos con puntuaciones de riesgo de Framingham inferiores a 10%. También se observaron efectos significativos consistentes con el resultado general del ensayo en el subgrupo de 6.375 participantes con niveles elevados de hsCRP pero sin otros factores de riesgo dicotómicos de ATP-III (Figura 2). De particular interés fisiopatológico, ni las tasas absolutas de eventos ni las reducciones del riesgo relativo dentro de JÚPITER se alteraron por el índice de masa corporal basal ni por la presencia de síndrome metabólico. Estas observaciones sugieren fuertemente que los niveles elevados de hsCRP, en lugar de otros factores, son responsables de las altas tasas de eventos de fondo observadas en el ensayo, a pesar de los niveles muy bajos de colesterol LDL.

Gráfico 2 Efectos de la rosuvastatina en el criterio de valoración primario del ensayo, de acuerdo con las características basales de la cohorte de JÚPITER. Adaptado de Ridker et al.1

JUPITER es también el primer ensayo de prevención de estatinas en demostrar beneficios claros para las mujeres (cociente de riesgos instantáneos , 0,54; intervalo de confianza del 95%, 0,37 a 0,80), para los pacientes de raza negra e hispanos (CRI, 0,63; IC 95%, 0,41 a 0,98) y para los ancianos (mayores de 70 años, CRI, 0,61; IC 95%, 0,46 a 0,82). Los datos de JÚPITER también ponen fin a la controversia sobre los efectos de la terapia con estatinas en la mortalidad por cualquier causa. Además, la observación de que los procedimientos de revascularización arterial se redujeron casi a la mitad sugiere que la estrategia de detección y tratamiento probadas prospectivamente en JÚPITER es probable que beneficie tanto a los contribuyentes como a los pacientes.

Con respecto al punto terminal no arterial preespecificado de trombosis venosa profunda o embolia pulmonar, la rosuvastatina redujo el riesgo de esta complicación venosa en un 43% (CRI, 0,57; IC del 95%, 0,37 a 0,86) con efectos similares en eventos tromboembólicos provocados y no provocados.13 Aunque JUPITER proporciona los primeros datos probatorios aleatorizados para demostrar la eficacia de las estatinas en la reducción de la trombosis venosa, estos datos concuerdan con estudios observacionales previos, así como con pruebas de laboratorio que sugieren beneficios no lipídicos de la terapia con estatinas en la función de coagulación.14 No hubo riesgo hemorrágico de rosuvastatina en el ensayo JUPITER; por lo tanto, la capacidad de prevenir la trombosis venosa profunda y la embolia pulmonar en ausencia de riesgo de sangrado puede representar un nuevo enfoque importante para la prevención de este trastorno común potencialmente mortal.

¿Impactó la Detención Temprana en los Resultados de JÚPITER?

A pesar de las afirmaciones hechas por algunos observadores, no hay evidencia creíble de que la interrupción temprana del ensayo JÚPITER haya tenido algún efecto en los resultados. De hecho, aunque la mediana de seguimiento fue de poco menos de 2 años, los datos acumulados para los pacientes seguidos en JÚPITER durante entre 2 y 5 años en realidad muestran una mayor reducción del riesgo relativo, no una estimación más pequeña.

Esto no debería ser sorprendente, ya que la Junta Independiente de Monitoreo de Datos (IDMB) de JÚPITER siguió principios rigurosos en su especificación previa de que la detención temprana requeriría pruebas más allá de toda duda razonable, y todos los miembros de la IDMB tenían una gran experiencia en el monitoreo de ensayos clínicos financiados por entidades públicas y privadas. El IDMB vio el límite estadístico preespecificado de JÚPITER como un componente requerido para el cierre temprano, y aunque ese límite estadístico formal era conservador y solo se evaluaba después de un número adecuado de casos acumulados, el IDMB votó a favor de continuar JÚPITER durante 6 meses adicionales. Durante ese período de tiempo adicional, los datos incrementales acumulados confirmaron de nuevo la magnitud y la significación estadística del beneficio aparente. Para aquellos preocupados de que los resultados de JÚPITER de alguna manera fueran el resultado del juego del azar, puede ser de interés que el valor de probabilidad exacto para el punto final primario del ensayo después del cierre de la base de datos fue <0,00000001. Por lo tanto, es evidente que el JUPITER IDMB actuó de una manera conservadora apropiada para garantizar una estimación completamente válida del efecto del tratamiento.15

¿Cuáles fueron los valores de NNT en JÚPITER?

JUPITER fue un estudio de prevención primaria. Por lo tanto, como se esperaba, las tasas absolutas de eventos en los grupos de rosuvastatina y placebo fueron bajas. Sin embargo, en comparación con otros ensayos de prevención primaria que se usan comúnmente para apoyar las pautas de terapia, las reducciones de riesgo absolutas y relativas dentro de JÚPITER fueron bastante sustanciales.

El NNT para prevenir un evento clínico es una métrica del beneficio del tratamiento que abarca reducciones del riesgo absoluto y relativo y se usa comúnmente para comparar estrategias de tratamiento. Al evaluar los valores de NNT, se debe tener cuidado de especificar la población en estudio, así como los puntos finales y los marcos temporales de interés.16 Dentro de JÚPITER, que incluyó a hombres sanos de más de 50 años de edad y mujeres de más de 60 años de edad, los valores de NNT a 2, 3, 4 y 5 años son 95, 49, 31 y 25, respectivamente, para el punto final primario del ensayo, y 98, 59, 39 y 32, respectivamente, para el punto final restringido «duro» de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o muerte (R. P. P., datos no publicados, 2009). Todos estos valores de NNT se comparan favorablemente con otros tratamientos ampliamente considerados eficaces en la prevención primaria de enfermedades cardiovasculares. Por ejemplo, los valores comparables de NNT a 5 años para el tratamiento de hombres hiperlipidémicos, como los inscritos en AFCAPS/TexCAPS y WOSCOPS, oscilan entre 44 y 63, lo que indica que la estrategia de detección de PCRH elevada es al menos tan eficaz como la estrategia de detección de CLDL elevado.17

Quizás más sorprendente es una comparación con el tratamiento de la hipertensión, donde se han reportado valores comparables de NNT a 5 años entre 86 y 140 como rentables, o el uso de aspirina profiláctica, donde los valores de NNT a 5 años en prevención primaria superan los 300 (Figura 3). Por lo tanto, a pesar de excluir explícitamente a los pacientes con CLDL >130 mg/dL e incluir un gran número de mujeres (que tienen tasas de eventos más bajas que los hombres), las reducciones absolutas del riesgo observadas en JÚPITER y los valores concomitantes de NNT son, en todo caso, superiores a las del tratamiento con estatinas en la prevención primaria de eventos vasculares entre hombres hiperlipidémicos o el uso profiláctico de terapias antihipertensivas o antitrombóticas entre hombres y mujeres de mediana edad y de edad avanzada.

Gráfico 3 Valores de NNT a cinco años para prevenir 1 evento cardiovascular mayor en poblaciones de prevención primaria comparables para tratamiento con estatinas, tratamiento antihipertensivo y aspirina.

Finalmente, en términos de beneficio clínico neto, cuando se considera un punto final compuesto de un primer evento cardiovascular, tromboembolismo venoso o muerte por cualquier causa, el NNT a 5 años en JÚPITER fue de 18,13

¿Qué hay de la Seguridad de los Medicamentos y la Diabetes Incidente? ¿Fue Eficaz La Rosuvastatina Entre Los Participantes Del Ensayo Con Alteración De La Glucosa En Ayunas?

Los efectos adversos graves notificados dentro de JÚPITER se distribuyeron por igual entre los participantes asignados a rosuvastatina y placebo (15,2 frente a 15,5%, P=0,6). No hubo diferencias significativas entre los grupos de tratamiento con respecto a la debilidad muscular, la miopatía y la función hepática o renal. De acuerdo con ensayos previos con estatinas, no se observó aumento de cáncer entre los asignados a rosuvastatina a pesar de una mediana de los niveles de CLDL durante el tratamiento de 55 mg/dL (y 25% de los ensayos tenían niveles de CLDL durante el tratamiento de menos de 45 mg/dL). Aunque el tiempo de exposición total en JÚPITER es demasiado corto para excluir efectos a largo plazo, es tranquilizador que se observara una reducción nominalmente significativa de la mortalidad por cáncer entre los asignados a rosuvastatina en comparación con placebo (35 versus 58, P=0,02).

Con respecto al desarrollo de resistencia a la insulina y diabetes incidente, los datos de JÚPITER presentan una imagen mixta. En general, no hubo aumento de los niveles plasmáticos de glucosa ni de la glucosuria durante el seguimiento, pero sí pequeños aumentos de la HbA1c (5,9 frente a 5,8, P=0,001) y de la diabetes notificada por el médico (270 frente a 216, P=0).01). Al igual que con la reducción observada en la mortalidad por cáncer, es posible que este aumento de la diabetes represente el juego del azar. Sin embargo, en ensayos clínicos de pravastatina, simvastatina, cerivastatina y atorvastatina se han observado previamente pequeños aumentos de la diabetes, lo que sugiere un efecto de clase. Como se muestra en la Figura 4, la hipótesis inicial que genera la observación de una posible reducción del riesgo de diabetes observada en el ensayo WOSCOPS18 no se ha confirmado en ninguno de los 7 ensayos de prueba de hipótesis posteriores.

Gráfico 4 Efectos de la terapia con estatinas en la diabetes incidente en ensayos controlados con placebo que generan hipótesis y prueban hipótesis.

Es incierto si algún efecto adverso pequeño de la terapia con estatinas en la diabetes tiene impacto clínico, ya que se recomienda a todos los pacientes diabéticos que tomen terapia con estatinas para reducir las tasas de eventos vasculares. Dentro de JUPITER, el 80% de toda la diabetes incidente ocurrió entre aquellos que tenían alteración de la glucosa en ayunas al ingresar al estudio, un subgrupo que también experimentó una reducción estadísticamente significativa en el punto final primario del ensayo con una magnitud de efecto consistente con el beneficio general del ensayo. Por lo tanto, debido a que una preocupación importante entre los pacientes con alteración de la glucosa en ayunas (así como aquellos con diabetes) es la prevención del infarto de miocardio, el accidente cerebrovascular y la muerte vascular, el hecho de que la rosuvastatina redujera favorablemente todos estos puntos finales sugiere que la relación beneficio-riesgo general fue altamente favorable, incluso para aquellos que desarrollaron diabetes. No se sabe con certeza qué efecto tiene, en su caso, la terapia con estatinas sobre la enfermedad microvascular.

¿Los Niveles De hsCRP Son Estables A Lo Largo Del Tiempo?

Además de demostrar reducciones sustanciales del riesgo absoluto y relativo, los datos de JÚPITER también proporcionan pruebas confirmatorias con respecto a la estabilidad de los niveles de hsCRP a lo largo del tiempo. Entre los asignados al placebo, la correlación intraclase para las mediciones repetidas de hsCRP fue de 0,54, un valor comparable al de LDLC (0,55) y la presión arterial (0,50) en los mismos participantes del estudio.19 Estos datos corroboran el trabajo que indica que los niveles de hsCRP tienen una estabilidad similar a la del LDLC mes a mes, año a año e incluso década a década, como se ha observado en múltiples estudios previos.5,7 Para reducir la clasificación errónea en la práctica clínica, ni el LDLC ni el hsCRP deben medirse durante el estrés agudo, y se recomienda medirlos dos veces (preferiblemente con 2 semanas de diferencia).

Un reciente panel multidisciplinario de expertos convocado por la Academia Nacional de Bioquímica Clínica se encargó de evaluar una gran serie de biomarcadores emergentes para la prevención primaria de enfermedades cardiovasculares.20 Como se publicó en ese informe, » sobre la base de una revisión exhaustiva de la literatura publicada, solo el hsCRP cumplió con todos los criterios requeridos para su aceptación en la prevención primaria.»Este informe de 2009 también reitera que, mientras que los niveles de hsCRP >3 mg/L deben repetirse de manera óptima si se hace una recomendación de tratamiento, los niveles >10 mg/L también se relacionan con el riesgo cardiovascular y que no hay necesidad de pruebas de imagen extensas u otras pruebas para dichos pacientes a menos que se presenten antecedentes anormales y un examen físico.

¿El Beneficio de JÚPITER fue Atribuible a la Reducción de LDL, a la Reducción de PCR, o a Ambos?

Las pautas actuales para el tratamiento con estatinas enfatizan la necesidad de alcanzar metas específicas de LDLC para maximizar el beneficio. Sin embargo, las estatinas reducen la hsCRP en gran medida de manera independiente del LDLC,y en los ensayos de CARE,PROVE IT – TIMI 22,9 A a Z, 11 y REVERSAL21, se observaron los mejores resultados clínicos en términos de reducción de eventos o regresión aterosclerótica entre aquellos que no solo redujeron el LDLC, sino que también redujeron la hsCRP. Específicamente, en estos estudios, las tasas de eventos clínicos más bajas se observaron de manera consistente entre aquellos que no solo alcanzaron niveles de CLDL <70 mg/dL, sino que también alcanzaron niveles de PRHH <2 mg/L. Aunque estos hallazgos son consistentes con la evidencia de laboratorio que indica las propiedades antiinflamatorias de la terapia con estatinas, así como la comprensión fisiopatológica actual de que la aterotrombosis es un trastorno de la inflamación, así como la hiperlipidemia, el concepto de «blancos duales» para la terapia con estatinas sigue siendo controvertido.22

JÚPITER fue diseñado a priori para probar esta hipótesis. Como se esperaba, unos niveles más bajos de LDLC durante el tratamiento y unos niveles más bajos de hsCRP durante el tratamiento se asociaron con resultados clínicos significativamente mejores, incluso después de ajustar las características clínicas y los niveles basales de lípidos e inflamación (ambos valores de probabilidad <0,001).23 Aunque las reducciones de LDLC y hsCRP solo se correlacionaron débilmente en pacientes individuales de JUPITER (valores de r < 0,15), se observaron mejores resultados clínicos en aquellos que recibieron rosuvastatina que alcanzaron niveles bajos de ambas variables; en análisis completamente ajustados, se observó una reducción del 65% en el riesgo de episodios vasculares entre aquellos asignados a rosuvastatina que alcanzaron tanto LDLC <70 mg/dL como hsCRP <2 mg/L (CRI, 0,35; IC del 95%, 0,23 a 0,54), mientras que se observó una reducción menor del 36% en el riesgo entre aquellos que no alcanzaron ninguno de los objetivos (CRI, 0,64; IC del 95%, 0,49 a 0,84; P entre los grupos de tratamiento <0,0001). Además, se observó una reducción del riesgo relativo del 79% entre los que alcanzaron los objetivos aún más agresivos de LDLC <70 mg/dL y hsCRP <1 mg/L (CRI, 0,21; IC del 95%, 0,09 a 0,51; Figura 5).23 Se observaron datos similares cuando se sustituyeron fracciones lipídicas alternativas, incluida la relación ApoB:ApoA, por LDLC, incluso después de ajustar todas las covariables clínicas basales, incluidos los niveles iniciales de LDL, HDL y hsCRP, así como la presión arterial, el tabaquismo, el índice de masa corporal y los antecedentes familiares. Por lo tanto, JÚPITER demuestra prospectivamente que las reducciones tanto en LDLC como en hsCRP son indicadores del éxito del tratamiento con estatinas.

Gráfico 5 Incidencia acumulada de acontecimientos cardiovasculares en JÚPITER en los grupos de placebo y rosuvastatina, en función de si se lograron o no reducciones tanto en LDLC como en hsCRP. Adoptado de Ridker et al.23

¿Pueden Simplificarse las Directrices para la Prevención Primaria?

Las primeras intervenciones para todos los pacientes con riesgo de enfermedad de las arterias coronarias, especialmente aquellos con PCRH elevada o un CLDL elevado, deben incluir consejos dietéticos y de estilo de vida integrales, así como intervenciones agresivas para dejar de fumar cuando estén presentes. Más allá de estas intervenciones estándar, queda una pregunta clave sobre cuándo se justifica una intervención adicional con tratamiento con estatinas. Las directrices actuales para la prevención primaria son complejas, cuestión que ha contribuido a la traducción incompleta de las pruebas en la práctica. A la luz de JÚPITER, puede ser posible reducir esa complejidad porque aquellos con LDLC < 130 mg/dL pero hsCRP >2 mg/L parecen beneficiarse de la terapia con estatinas de manera similar a aquellos con LDLC >160 mg / dL, el umbral actual para la intervención farmacológica.

Los individuos con experiencia en la creación de guías clínicas están considerando la mejor manera de integrar el JÚPITER en futuras guías para la prevención de enfermedades cardiovasculares. Aunque cualquier nuevo enfoque será imperfecto, y siempre será necesario que los médicos tengan flexibilidad con las terapias recomendadas para pacientes individuales, un problema crítico para médicos y pacientes por igual será reconocer que la aterotrombosis es un trastorno de acumulación de lípidos e inflamación.2 Por lo tanto, el desafío clínico en el futuro también es de educación para médicos y pacientes: JÚPITER no solo confirma que los hombres y las mujeres con PCRH elevada y CLDL bajo tienen un riesgo vascular sustancial, sino que demuestra que la terapia con estatinas puede reducir ese riesgo a la mitad. Las pautas simplificadas que abogan por el estilo de vida combinado y la terapia farmacológica en aquellos grupos en los que la evidencia de los ensayos apoya claramente un beneficio neto tienen el potencial de mejorar en gran medida la atención al paciente y la salud pública.

Las opiniones expresadas en este artículo no son necesariamente las de los editores o de la American Heart Association.

John A. Spertus, MD manejó este manuscrito.

Divulgaciones

El Dr. Ridker ha recibido apoyo de subvenciones de investigación iniciadas por investigadores del Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre, el Instituto Nacional del Cáncer, la Fundación Donald W. Reynolds, la Fundación Leducq, Astra-Zeneca, Novartis, Merck, Abbott, Roche y Sanofi-Aventis; honorarios de consultoría o de conferencias de Astra-Zeneca, Novartis, Merck, Merck-Schering Plough, Sanofi-Aventis, ISIS, Dade-Behring y Vascular Biogenics; y figura como coinventor en las patentes del Brigham and Women’s Hospital que se relacionan con el uso de biomarcadores inflamatorios, incluida la PCR, en las enfermedades cardiovasculares. Estas patentes cumplen con las directrices establecidas por la Escuela de Medicina de Harvard y han sido licenciadas a Seimens y Astra-Zeneca. El ensayo JÚPITER fue iniciado y financiado por Astra-Zeneca.

Notas al pie

Correspondencia a Paul Ridker, MD, MPH, Director, Centro para la Prevención de Enfermedades Cardiovasculares, Brigham and Women’s Hospital, 900 Commonwealth Avenue East, Boston, MA 02215. Correo electrónico
  • 1 Ridker PM, Danielson E, Fonseca FAH, Genest J, Gottto AM, Kastelein JJP, Koenig W, Libby P, Lorenzatti AJ, MacFadyen JG, Nordestgaard BG, Shepherd J, Willerson JT, Glynn RJ para el Grupo de Estudio de JÚPITER. Rosuvastatina para prevenir eventos vasculares en hombres y mujeres con proteína C reactiva elevada. N Engl J Med. 2008; 359: 2195–2207.CrossrefMedlineGoogle Scholar
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