A medida que el campo de los cánceres de pulmón continúa avanzando en la era de la medicina de precisión, el KRAS G12C se ha convertido en un objetivo emergente accionable para el que se están desarrollando múltiples terapias, dijo Bob T. Li, MD. A medida que continúan los ensayos clínicos, los 2 agentes a observar en este espacio incluyen sotorasib (AMG 510) y adagrasib (MRTX849).1
Focalizar el KRAS en el Cáncer de Pulmón
El KRAS se consideró históricamente no farmacológico, explicó Li durante su presentación para el 15º Simposio Anual de Cáncer de Pulmón de Nueva York. Declaró: «durante décadas se ha considerado que no se puede drogar debido a que su biología estructural es tan esférica, lisa y redonda. También hay una falta total de bolsillos para el consumo de drogas. No hay un enfoque clave para KRAS como lo hay con EGFR, ALK y otros controladores de oncogén.»
El KRAS se considera el oncogén más mutado en cánceres humanos (80%), y durante mucho tiempo se ha asociado con un pronóstico precario en pacientes con cáncer de pulmón.2 Mediante un análisis retrospectivo realizado en 2014, se determinó que una mutación en el KRAS es un factor pronóstico para los resultados de supervivencia sin enfermedad (SSE) y supervivencia general (SG), lo que subraya la necesidad de desarrollar fármacos dirigidos al oncogén.3
Años de investigación en torno al KRAS ajustaron la tasa de SSE para pacientes con la mutación del KRAS a 28,5 meses (IC del 95%: 16,8-40,2) en comparación con una mediana que no se alcanzó en pacientes con enfermedad de tipo natural del KRAS (rango logarítmico, P = .006). Además, los pacientes con mutaciones en KRAS tuvieron una tasa de SG significativamente más baja a los 24 meses de (72,9 ± 4,8) versus 79.6% (±4,2) para pacientes con KRAS tipo salvaje (rango logarítmico P = .041).3
Para tratar a pacientes con mutación KRAS en el pasado, los oncólogos utilizaron quimioterapia, inmunoterapia y una combinación de ambas. Según David A. Erberhard, MD, PhD, et al, que observaron pacientes con mutación KRAS a principios de la década de 2000, la mutación es un pronóstico de la respuesta a erlotinib (Tarceva) y un régimen de quimioterapia de carboplatino más paclitaxel.4
El problema actual en el paradigma de tratamiento de los cánceres de pulmón con mutación KRAS es la ausencia de terapias dirigidas aprobadas. Las investigaciones recientes apuntan a cubrir esta necesidad insatisfecha.Se ha demostrado que 1
Fármacos en desarrollo Dirigidos al KRAS en el Cáncer de pulmón
La medicación de la mutación KRAS G12C no farmacológica es múltiple en ensayos clínicos de fase temprana. En conjunto, los estudios muestran que el objetivo del KRAS mejora potencialmente los diferentes resultados de eficacia para los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) con mutación del KRAS.1
Sotorasib
El primer inhibidor de KRAS G12C de su clase, sotorasib (anteriormente AMG 510), se mostró prometedor en el ensayo clínico de fase 1/2 CodeBreak 100 (NCT03600883) en todos los tipos de tumores. Los resultados de la línea superior revelaron una tasa de respuesta objetiva (TRO) satisfactoria de 32,2% en pacientes con CPCNP mutante de KRAS G12C en gran medida pretratados.5
Li destacó la presentación del Congreso Anual Virtual 2020 de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO), que proporcionó más información sobre este ensayo. En el estudio se inscribieron 59 pacientes con CPCNP localmente avanzado, no resecable o metastásico con mutaciones KRAS G12C que no habían recibido tratamientos estándar previos y no tenían metástasis cerebrales activas. La población total del estudio incluyó a 129 pacientes con diversas neoplasias malignas localmente avanzadas o metastásicas con mutación KRAS G12C. El criterio de valoración principal fue la seguridad, y los criterios de valoración secundarios fueron la farmacocinética (FC), la TRO, la duración de la respuesta (ORD),la tasa de control de la enfermedad (RCD), la supervivencia sin progresión (SLP) y la duración de la enfermedad estable (DE).
La dosis de sotorasib en este estudio comenzó con 180 mg. La dosis fue escalado de la dosis baja a 360 mg, 720 mg, seguida de 960 mg. Tres pacientes del estudio recibieron la dosis de 180 mg, 16 pacientes fueron tratados con sotorasib 360 mg, 6 pacientes recibieron 720 mg y 34 pacientes recibieron la dosis de 960 mg.
Se realizó un seguimiento de los pacientes en tratamiento con sotorasib durante una mediana de 11,7 meses (intervalo, 4,8-21,2). En el momento del corte de los datos, 14 pacientes continuaban el tratamiento, 35 tenían progresión de la enfermedad y 5 habían muerto.
Al evaluar la variable principal, los investigadores no descubrieron toxicidad limitante de dosis ni muertes relacionadas con el tratamiento. Se observaron reacciones adversas relacionadas con el tratamiento en el 66,1% de la población total. Los TRA fueron de grado 3 o mayor en gravedad en el 18,6%.
Los TRA más frecuentes fueron diarrea (25,4%), aumento de la alanina transferasa (ALT) (20,3) y aumento de la aspartato transferasa (AST) (20,3). Los TRA de grado 3 más comunes incluyeron aumento de ALT (10,2%), diarrea (5,1%), aumento de AST (5,1%) y aumento de fosfatasa alcalina (3,4%). También se observó que estos TRA eran reversibles en todos los pacientes excepto en 1. Los pacientes cuyos SRAE se revirtieron de forma segura continuaron el tratamiento con sotorasib.
La carga tumoral en el momento de corte de los datos, en comparación con las mediciones iniciales, mostró una reducción después del tratamiento con sotorasib en 71,2% de los pacientes. La TRG del 32,2% (IC del 95%, 20,6-45,6%) consistió en todas las respuestas parciales (SPr), y el 55,9% de los pacientes presentaron MS. Por el contrario, se observó enfermedad progresiva en el 8,5% de la población. La DCR global fue del 88,1% (IC 95%, 77,1-95,1%).
De los pacientes que presentaron respuesta a sotorasib, la mediana de la ORD fue de 10,9 meses (intervalo, 1,1+ a 13,6), y la mediana de duración de la DE fue de 4,0 meses (intervalo, 1,4 a 10,9+). La mediana de SLP fue de 6,3 meses (rango, 0,0+ a 14,9).
Aparte de CodeBreak 100, el objetivo de KRAS en NSCLC es un área de investigación activa, especialmente con sotorasib.1 Actualmente, el ensayo clínico multicéntrico de fase 3 CodeBreak 200 (NCT04303780) de sotorasib en combinación con docetaxel está reclutando pacientes con CPCNP localmente avanzado, no resecable o metastásico con mutaciones KRAS G12C, de 18 años de edad con un estado funcional ECOG de al menos 1 y que han sido tratados previamente. El criterio de valoración primario del estudio es la SSP, y los criterios de valoración secundarios incluyen SG, TRO, desenlaces notificados por el paciente, calidad de vida, ORD, tiempo hasta la respuesta, RCD y seguridad.
Adagrasib
En un ensayo clínico de cohorte de expansión múltiple de fase 1/2 (KRYSTAL-1, NCT03785249), se evaluó adagrasib en pacientes con tumores sólidos avanzados que albergaban mutaciones KRAS G12C.6
A partir de la parte del estudio de escalado de dosis de fase 1, se determinó que la dosis máxima tolerada (DMT) de adagrasib era de 600 mg dos veces al día. El fármaco se administró al nivel de 600 mg en monoterapia a 18 pacientes con CPCNP en el segmento de fase 1b del estudio. El fármaco también se administró en combinación con pembrolizumab (Keytruda), afatinib (Gilotrif) o cetuximab (Erbitux) en varias cohortes de expansión. Los criterios de valoración coprimarios de la fase 1 fueron la seguridad, la DMT, la FC y la dosis recomendada de la fase 2.
El segmento de fase 2 de KRYSTAL-1 examinó la monoterapia con adagrasib en 61 pacientes con CPCNP, que fueron evaluados para el criterio de valoración primario de la TRG por RECIST 1,1, así como el criterio de valoración secundario de seguridad.
Los criterios de elegibilidad para este ensayo de fase 1/2 indicaron que los pacientes deben tener un tumor sólido con mutación KRAS G12C, enfermedad no resecable o metastásica, metástasis cerebrales tratadas o estables, y que los pacientes deben haber progresado durante o después del tratamiento con un inhibidor de PD-1/PD-L1 después de la quimioterapia o en combinación con esta para pacientes de CPCNP.
En modelos animales anteriores, adagrasib demostró FC favorable con Cueva de 2,63 µg / µL, que fue 2,5 veces superior al umbral objetivo para el intervalo de dosis completo. Después de esta investigación preclínica, el agente también demostró seguridad tolerable y eficacia temprana.
Los datos agrupados sobre las respuestas al adagrasib mostraron una TRG del 43% en los 14 pacientes evaluables tratados con el fármaco único en los segmentos de fase 1/1b, que incluyeron PRs en el 43% y DE en el 57%, para una RCD del 100%. Y entre todos los pacientes tratados con la dosis de fase 2 recomendada con adagrasib en monoterapia en todos los segmentos del ensayo, la TRG fue del 45% con PRs en el 45% y DE en el 51%, para una RCD del 96%. Con una mediana de duración del tratamiento de 8,2 meses (intervalo, 1,4-13.1+), Li señaló que, en comparación con el valor inicial, el adagrasib produjo una disminución de la carga tumoral de los pacientes.
A partir del punto de corte de estos datos agrupados, el 83% de los pacientes que respondieron no han progresado y permanecen en el estudio. Además, el 65% sigue recibiendo adagrasib.
El tratamiento con adagrasib en KRYTAL-1 produjo TRAEs de cualquier grado en el 85% de la población, así como TRAEs de grado 3/4 en el 30% y TRAEs de grado 5 en el 2%. Los TRA de cualquier grado más comunes fueron náuseas (54%), diarrea (51%), vómitos (35%) y fatiga (32%). El evento de grado 3/4 más frecuente fue la fatiga, que se presentó en el 6% de los pacientes. Los acontecimientos de grado 5 incluyeron neumonitis en 1 paciente e insuficiencia cardíaca en 1 paciente. Se observó que el 7,3% de los SRAE dieron lugar a la interrupción del tratamiento con adagrasib.
Estos datos existentes sobre la segmentación de KRAS son solo el comienzo de lo que está reservado para el campo. Los próximos ensayos que exploran la inhibición de KRAS incluyen estudios de fase 1 de agentes en investigación JNJ-74699157 y GDC-6036 como tratamiento de pacientes con mutaciones en KRAS G12C, y un estudio de fase 1 de BI 1701963 como tratamiento de pacientes con mutaciones en pan-KRAS.
1. Li BT. New targets in lung cancers: KRAS and HER2 (en inglés). Presentado en: 15th Annual New York Lung Cancers Symposium; 7 de noviembre de 2020; Virtual.
2. Slebo RJC, Kibbelear RE, Daliesio O, et al. Activación del oncogén K-ras como marcador pronóstico en adenocarcinoma de pulmón. N Engl J Med. 1990;323(9):561-565. doi: 10.1056 / NEJM199008303230902
3. Nadal E, Chen G, Prensner JR, et al. La mutación KRAS-G12C se relaciona con un desenlace precario en el adenocarcinoma de pulmón resecado quirúrgicamente. J Thorac Oncol. 2014;9:1513-1522. doi: 10.1097 / JTO.0000000000000305
4. Eberhard DA, Johnson BE, Amler LC, et al. Las mutaciones en el receptor del factor de crecimiento epidérmico y en el KRAS son indicadores predictivos y pronósticos en pacientes de cáncer de pulmón de células no pequeñas tratados con quimioterapia sola y en combinación con erlotinib. J Clin Oncol. 2005;23(25):5900-5909. doi: 10.1200 / JCO.2005.02.857
5 Hong DS, Bang Y, Barlesi F, et al. Durabilidad del beneficio clínico y biomarcadores en pacientes (tp) con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) avanzado tratados con AMG 510 (sotorasib). Ann Oncol. 2020; 31 (suppl_4): S754-S840. doi: 10.1016 / j.annonc.2020.08.1571
6. Janne PA, Rybkin II, Spira AI, et al. KRYSTAL-1: actividad y seguridad del adagrasib (mrtx849) en el cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado/metastásico que alberga la mutación KRAS G12C. Presentado en: ENA 2020 EORTC NCI AACR 32o Simposio; 24 y 25 de octubre de 2020. Resumen LBA-03.
