- Resumen
- 1. Introducción
- 1.1. Objetivo del Estudio
- 2. Materiales y Métodos
- 2.1. Diseño y sitios del estudio
- 2.2. Población del estudio
- 2.3. Datos recogidos
- 2.4. Directrices e Indicaciones aprobadas
- 2.5. Análisis de datos
- 3. Resultados y Discusión
- 3.1. Información demográfica
- 3.2. Tratamiento actual de la sobrecarga férrica
- 4. Conclusiones
- Reconocimientos
Resumen
La talasemia y otras hemoglobinopatías constituyen un importante problema de salud en los países mediterráneos, que supone una enorme carga emocional, psicológica y económica para sus sistemas nacionales de Salud. El desarrollo de nuevos quelantes en los últimos años tuvo un gran impacto en el tratamiento de la talasemia y en la calidad de vida de los pacientes talasémicos. El Ministerio de Salud de Italia promovió una nueva iniciativa para establecer un Registro de pacientes talasémicos que sirviera de herramienta para el desarrollo de enfoques diagnósticos y terapéuticos rentables y para la definición de directrices que respalden el manejo más adecuado de la terapia quelante del hierro y el uso correcto de los agentes quelantes del hierro disponibles. Este estudio representa el análisis de los datos preliminares recolectados para la evaluación del estado actual de la práctica de quelación de hierro en la población talasémica italiana y describe cómo las intervenciones terapéuticas pueden diferir ampliamente en los diferentes grupos de edad de los pacientes.
1. Introducción
La talasemia mayor es un trastorno crónico y progresivo de la hemoglobina que requiere transfusiones de sangre de por vida. Sin embargo, en ausencia de un tratamiento adecuado, la sobrecarga de hierro es la consecuencia clínica de las transfusiones crónicas que pueden causar daño orgánico significativo, morbilidad y mortalidad. Los datos históricos muestran que la sobrecarga de hierro en pacientes dependientes de transfusiones no solo es mortal, sino que causa muerte prematura generalmente asociada con complicaciones cardíacas .
El tratamiento de quelación de hierro es necesario para eliminar el exceso de hierro, pero la eficacia y el éxito del tratamiento dependen en gran medida del tipo y el momento de la terapia, así como de la adherencia del paciente al tratamiento .
Solo un agente quelante, deferoxamina (DFO), estuvo disponible durante muchos años. El DFO fue aprobado para uso clínico en pacientes con sobrecarga de hierro debido a transfusiones de sangre frecuentes (incluida la talasemia y otras anemias congénitas) y, hasta la fecha, de acuerdo con las directrices nacionales o internacionales existentes , sigue representando la terapia quelante de hierro estándar. En los últimos 50 años, la deferoxamina ha demostrado ser segura y eficaz, cambiando radicalmente el pronóstico de los pacientes dependientes de transfusiones. Sin embargo, a pesar de este perfil benigno de seguridad y eficacia, la administración parental, con la molestia de una bomba de perfusión (para perfusión subcutánea nocturna de 5 a 7 noches/semana), impide en gran medida el cumplimiento óptimo, especialmente entre los pacientes más jóvenes . Además, casi el 10-15% de los sujetos no pueden usar este quelante debido a hipersensibilidad o efectos secundarios tóxicos y la mayoría de los pacientes se niegan a DFO debido a la mala calidad de vida asociada con el tratamiento.
Estas dificultades motivaron en los últimos años la búsqueda de un compuesto administrable por vía oral. La investigación condujo a la identificación de varias moléculas interesantes, pero, entre ellas, solo dos agentes estuvieron disponibles en el mercado europeo: deferiprona y deferasirox.
La deferiprona (DFP) se aprobó en 1999 y durante muchos años fue el único quelante oral disponible en Europa para el tratamiento de pacientes en los que la deferoxamina estaba contraindicada o presentaba toxicidad grave. Su uso determinó mejoras significativas en términos de cumplimiento y calidad de vida . Además, existen evidencias clínicas de que la DFP es más efectiva en la protección contra la cardiotoxicidad del hierro que la DFO, lo que aumenta la supervivencia del paciente y reduce la morbilidad significativa .
Estos hallazgos también estimularon el uso combinado de los dos fármacos con el objetivo de obtener una mejoría global y una reducción de la toxicidad en el tratamiento de la sobrecarga de hierro. En particular, la terapia de combinación se origina a partir de la observación de que los pacientes tienen respuestas variables en excreción de hierro y toxicidad con estos dos agentes quelantes, y su combinación podría aumentar la excreción total de hierro y reducir la toxicidad. Se plantea la hipótesis de que la deferiprona, capaz de atravesar la membrana celular y, por lo tanto, llegar a depósitos de hierro no accesibles a la DFO, podría transportar el hierro tisular a deferoxamina en el torrente sanguíneo, donde puede ser quelado y finalmente excretado .
En Italia, la deferiprona se introdujo en 1997 en un Programa Nacional Controlado antes de la aprobación de la autorización de comercialización europea. En ese momento, a 532 pacientes de 86 centros clínicos se les prescribió el nuevo tratamiento quelante oral. El Programa incluyó pacientes pediátricos (el 10,9% tenían entre 6 y 11 años de edad), pero no se incluyó a niños menores de 6 años .
Durante los años, el DFP, solo o en combinación con DFO, se convirtió en el tratamiento preferido para niños mayores y adultos que necesitaban reducir la sobrecarga de hierro cardíaco. En 2010, sobre la base de pruebas de ensayos clínicos patrocinados y espontáneos, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) actualizó el expediente administrativo en el que se comunicaba que «los datos de la bibliografía publicada son coherentes con el resultado de los estudios Apotex, lo que demuestra una menor enfermedad cardíaca y/o un aumento de la supervivencia en los pacientes tratados con Ferriprox que en los tratados con deferoxamina» .
Recientemente, un nuevo quelante oral, deferasirox (DFX), ha sido aprobado en Europa para adultos y niños mayores de 6 años cuando se transfunde con 7 ml/Kg/morir o más. El producto también está aprobado como segunda línea para niños de 2 a 6 años con beta-talasemia y transfundidos con menos de 7 ml/Kg/morir o con otra anemia dependiente de transfusiones. Su larga vida media (11-19 horas) permite mantener los niveles plasmáticos dentro del rango terapéutico durante un período de 24 horas, lo que permite una administración oral conveniente una vez al día. Los datos a largo plazo no han mostrado ningún aumento o acontecimiento adverso inesperado con el tratamiento con deferasirox en pacientes pediátricos y adultos, aunque recientemente se han planteado algunas preocupaciones por alguna evidencia de citopenia y toxicidad renal . El DFX parece ser el quelante preferido en términos de cumplimiento y calidad de vida, incluso si el sabor desagradable y la alta tasa de reacciones adversas no graves de naturaleza gastrointestinal reducen la aceptabilidad y las ventajas generalmente esperadas.
La disponibilidad de terapias alternativas, con mecanismo de acción diferenciado y sensibilidad tisular, podría desempeñar un papel crucial en la mejora continua de la supervivencia y la calidad de vida del paciente talasémico. Sin embargo, todavía se están preparando directrices consensuadas sobre el uso óptimo de los quelantes disponibles.
Sería de gran interés identificar las características de las poblaciones de pacientes que mejor pueden beneficiarse del uso de cada quelante. A falta de ensayos comparativos controlados prospectivos, podemos obtener información útil del análisis del uso actual de los diferentes quelantes y de la decisión médica subyacente a la prescripción. La evaluación crítica de esos usos actuales, en vista de las directrices y disposiciones reglamentarias existentes, debería alentar un uso racional de estos medicamentos que salvan vidas.
1.1. Objetivo del Estudio
En Italia, la «Red Interregional para Talasemia: HTA para la intervención diagnóstica y terapéutica para la sobrecarga de hierro» es un proyecto recientemente promovido y fundado por el Ministro de Salud italiano. En el marco de este proyecto, se diseñó y estableció un registro de pacientes con talasemia para proporcionar una plataforma flexible para la evaluación de las características del paciente mayor con talasemia y el manejo de la enfermedad, incluida la utilización de los diferentes agentes quelantes. Otra información recopilada incluye el resultado del tratamiento, la tasa de eventos adversos, las metodologías para la evaluación de depósitos de hierro y el costo de las terapias. El proyecto sigue en curso y los resultados finales se harán públicos.
El presente estudio representa un informe preliminar del primer conjunto de datos recogidos en el registro. Los datos se han utilizado para realizar un estudio de prevalencia destinado a evaluar(a)las características demográficas de la población del estudio 11 y 5 años después de la introducción de los dos quelantes orales DFP y DFX, respectivamente,(b)el manejo actual de la sobrecarga de hierro en una gran cohorte de pacientes de diferentes subgrupos de edad.
2. Materiales y Métodos
2.1. Diseño y sitios del estudio
Este es un estudio multicéntrico y transversal sobre el tratamiento de quelación del hierro.
2.2. Población del estudio
La población del estudio está formada por sujetos con diagnóstico confirmado de beta-talasemia mayor y bajo cualquier tratamiento quelante en los 15 Centros Clínicos participantes:(i)Ospedale «Madonna delle Grazie» U. S. Dipartimentale Ematologia-DH talassemia (Dr. A. Ciancio),(ii)A. O. Bianchi Melacrino Morelli Centro Microcitemia (Dr. D. D’Ascola),(iii)Ospedale «Cardarelli» UOS Talassemia Pediatrica ed Emoglobinopatie Pediatriche (Dr. A. Filosa),(iv)A. O. R. N. «Cardarelli» U. O. C. Microcitemia (Dr. L. Prossomariti),(v)Osp. Hospital de día» S. Eugenio » U. O. Talasemia (Dr. P. Cianciulli), (vi) unidad operativa compleja de genética e inmunología pediátrica—Servicio de Microcitemia Hospital Universitario «G. Martino» (Dr. B. Piraino), (vii) Centro de Inmunotransfusión Presidium del Hospital (Dr. A. Di Caro), (viii) Centro Regional de Referencia para el diagnóstico y tratamiento de Hemoglobinopatías. A. O. V. brain (Dr. G. Calvaruso), (ix) U. O. C. Hematología-Hemoglobinopatías, Hospital G. di Cristina, empresa de importancia nacional y alta especialización cívica, Di Cristina, Ascoli-Palermo (Z. Borsellino), (Ospedale Pitrolo),(xi)P. O. «S. Bambino» U. O. C. Servizio di Talassemia (Dr. G. Colletta),(xii)Talassemia Azienda O. U. Policlinico (Dr. M. A. Romeo),(xiii) Azienda Ospedaliera O. C. R. SCIACCA U. O. S. di Talassemia (Dr. C. Gerardi),(xiv) A. O. Umberto I U. O. S. Talassemia (Dr. S. Campisi),(xv)P. O. S. Luigi—S. Curro’ U. O. D. Talassemia (Dr. S. Anastasi).
Dado que el proyecto es una iniciativa promovida por Basilicata, las regiones que fueron las primeras en adherirse al Registro fueron principalmente del sur de Italia. Para el objetivo de este estudio, se recopilan datos de estos primeros centros participantes. Hasta la fecha, otros centros clínicos hematológicos de toda Italia se han adherido al proyecto y la recopilación de datos está en curso.
Los pacientes sometidos a trasplante de médula ósea o que participaron en estudios intervencionistas han sido excluidos del presente estudio.
2.3. Datos recogidos
Para cada paciente, se han recogido y analizado los siguientes datos: a) características demográficas (edad y sexo), b) información sobre anamnesis, c) datos sobre terapia quelante.
2.4. Directrices e Indicaciones aprobadas
Los detalles sobre los usos recomendados y autorizados de los tres quelantes diferentes se derivan de las Directrices existentes pertinentes (Directrices para el tratamiento clínico de la talasemia). Federación Internacional de Talasemia – 2008; Guías de práctica para el manejo de la sobrecarga de hierro en trastornos mayores de talasemia y trastornos relacionados. Sociedad Italiana de Hematología-2008 ; Opinión consensuada sobre la terapia de elección o quelación del hierro en la sobrecarga de hierro transfusional para la anemia hereditaria, Foro del Reino Unido sobre Trastornos de Hemoglobina-2008) y del Resumen de las Características del Producto (RCP) aprobado disponible en Italia para los tres medicamentos.
2.5. Análisis de datos
Se ha llevado a cabo un análisis descriptivo por edad, sexo, agente quelante de hierro y centro de referencia utilizando proporciones para datos categóricos, media y mediana como parámetros de tendencia central para datos continuos, Desviación estándar (DE) y valores mínimos (min) y máximos (max) como parámetros de dispersión.
Los datos se recopilaron de acuerdo con los procedimientos de BPC (D. M. italiano 15/07/97), las Directrices para la clasificación y conducción de los estudios clínicos observacionales (G. U. Italiana n.76, 31/3/2008) y la Directriz para la protección y el tratamiento de datos personales (DL Italiano 196/2003).
3. Resultados y Discusión
3.1. Información demográfica
Al igual que en octubre de 2010, un total de 981 sujetos estaban registrados en los 15 Centros Clínicos italianos que participaban en el Registro de pacientes Talasémicos, la mayoría de los cuales estaban ubicados en el sur de Italia (Tabla 1).
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El centro más pequeño atendía a 10 pacientes y el más grande a 149 pacientes. La mayoría tenía pacientes pediátricos y adultos en tratamiento, con 4 centros que solo tenían pacientes talasémicos adultos.
Las características demográficas de la población de pacientes incluida en este estudio se resumen en la Tabla 2. En concreto, la distribución por género es equilibrada entre hombres (47,2%) y mujeres (52,8%). La edad media global (±DE) es de 30,56 ± 10,47 años, siendo el paciente más joven de 2 años y el de mayor edad de 60 años. La población pediátrica representa el 11,5% de la población del estudio (113 sujetos tienen entre 2 y 18 años de edad) y el 95% de los pacientes tienen 45 años de edad o menos.
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En la Figura 1 se ilustran detalles sobre la distribución por edades de los pacientes que reciben terapia quelante de hierro.
la distribución de Pacientes estratificados por edad y género.
Sobre la base de estas cifras, podemos derivar dos consideraciones principales. En primer lugar, es notable que, a pesar de los numerosos esfuerzos realizados en términos de prevención durante los años, el 6% de la población talasémica en Italia tiene actualmente menos de 12 años de edad y el 11,5% de los pacientes se encuentran en el subgrupo pediátrico. La segunda observación concierne a la edad media de la población de pacientes que se incrementa a 30.56 ± 10.47. Se informó de que la edad media de los pacientes pasó de 5 años en 1965 a 27 años en 1995 . Como el DFX se ha introducido en Italia recientemente, este aumento global de la edad media puede atribuirse al uso de DFO y DFP.
3.2. Tratamiento actual de la sobrecarga férrica
Cuando se analizó la población de pacientes incluida en este estudio (981 pacientes) en términos de tratamiento, se observó que 495 pacientes estaban en tratamiento con FOD (en monoterapia o terapia combinada). En detalle, 271 pacientes (27,6% del total) recibieron FOD, 185 (18,9%) fueron tratados con DFP y 304 sujetos (31,0%) recibieron DFX (Tabla 3). La terapia de combinación con dos agentes quelantes del hierro se administró a 221 pacientes (22,5%), casi exclusivamente como una combinación de deferoxamina y deferiprona, ambas utilizadas en asociación (12,7%) o como terapia secuencial (9,5%). Solo 3 (0,3%) pacientes de nuestra cohorte recibieron deferoxamina y deferasirox en terapia secuencial.
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El análisis por centro muestra una gran variabilidad en el enfoque prescriptivo de la terapia de quelación entre los diferentes centros clínicos. La tasa de prescripción de DFO puede variar del 8,1% al 70,8% de los pacientes, mientras que la tasa de prescripción de DFP en monoterapia varía del 3,8% al 49,5%, dependiendo del centro de referencia. DFX, el último fármaco aprobado, se usa casi exclusivamente como monoterapia. Solo la terapia combinada DFO + DFP parece prescribirse de manera más consistente.
La distribución de diferentes agentes quelantes por edad se ilustra en la Figura 2. Los pacientes adultos parecen estar distribuidos equitativamente entre las cuatro opciones terapéuticas disponibles (tres quelantes en monoterapia más el tratamiento combinado). Por el contrario, en la población pediátrica, existe una clara preferencia por prescribir un quelante oral (72,6%) y deferasirox es en gran medida el quelante preferido en este grupo de edad (64,6%).
tratamiento quelante del Hierro en los niños y adultos de la población.
Estos datos indican que existen muchas diferencias en términos de la tasa de prescripción de cada quelante de hierro en los diferentes grupos de edad. Estas diferencias solo pueden explicarse parcialmente sobre la base de las etiquetas de los productos aprobados o de las recomendaciones clínicas existentes que se detallan en la Tabla 4.
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En este sentido, los resultados preliminares de una entrevista estructurada que estamos llevando a cabo con los centros clínicos participantes con el objetivo de explorar las razones médicas para cambiar la terapia quelante de hierro prescrita, demuestran que la razón principal para cambiar de DFO a un quelante de hierro oral es casi exclusivamente el bajo cumplimiento asociado al fármaco parental en pacientes más jóvenes. Por otro lado, cada investigador entrevistado considera que la sobrecarga de hierro cardíaco es la razón para iniciar la terapia combinada simultánea (proyecto»Red Interregional para Talasemia», Reunión Interna, Roma, mayo de 2010). Este enfoque prescriptivo confirma que los médicos asignan a la deferiprona (utilizada principalmente en asociación con DFO) un papel importante como quelante del hierro, particularmente en el caso de riesgo cardíaco debido a la sobrecarga cardíaca de hierro.
La figura 3 aclara las variaciones entre los diferentes tratamientos quelantes en los diferentes grupos de edad.
agentes quelantes del Hierro tratamiento estratificado por grupos de edad.
En particular, la comparación de la tasa de prescripción derivada del presente estudio con los usos recomendados en la ficha técnica y las directrices pone de relieve lo siguiente.
2-5 Años
No más del 35% del pequeño grupo de niños menores de 6 años está actualmente bajo monoterapia con FOD, el único agente quelante del hierro autorizado como terapia de primera línea en este grupo de edad. Más del 60% de ellos están utilizando un tratamiento quelante oral (DFX) y, como este uso no está autorizado ni recomendado, debe considerarse un uso fuera de etiqueta.
Además, el uso de DFO en combinación con DFP en este subgrupo de edad es muy raro. Como no se espera una sobrecarga férrica cardiaca importante en este grupo de edad, la monoterapia debe representar el tratamiento más fácil y adecuado. Desafortunadamente, hasta ahora la única monoterapia que ha demostrado eficacia y seguridad en este grupo de edad es la FOD, para la que, sin embargo, la vía subcutánea nocturna de administración sigue siendo un problema para los pacientes más jóvenes. El deficiente cumplimiento de la DFO en este grupo de edad es un problema que reclama la realización de estudios adecuados de quelantes orales en niños más pequeños.
6-11 Años
La monoterapia con un quelante oral es la opción terapéutica más utilizada en este grupo de edad, con hasta un 13,5% de pacientes que usan DFP y un 67,6% que usan DFX (Figura 3). Las tasas de prescripción en este grupo demuestran la rápida difusión entre los pacientes talasémicos más jóvenes del recientemente comercializado agente quelante oral DFX (autorizado en Europa en 2006), favorecido principalmente por la conveniente administración una vez al día, que permite superar los problemas de cumplimiento asociados con el DFO, y se compara positivamente con la administración tres veces al día para el DFP.
12-17 Años
El tratamiento quelante en este subgrupo de edad sigue una tendencia similar a la anterior. El porcentaje de adolescentes que reciben deferoxamina es tan bajo como el 13% y los quelantes orales se utilizan en más del 70% de los adolescentes y adolescentes. El tratamiento combinado de FOD + DFP en el grupo de adolescentes aumenta considerablemente. La administración simultánea representa el 11,3% del tratamiento en este grupo de edad y la terapia secuencial el 3,8%. Estos datos están en línea con la necesidad reconocida de iniciar un programa sólido de quelantes del hierro en este grupo de edad para evitar la insuficiencia cardíaca o, en el peor de los casos, para corregir una sobrecarga de hierro cardíaca manifiesta. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que el uso combinado (tanto simultáneo como secuencial) aún no está aprobado y que los datos espontáneos disponibles sobre seguridad/eficacia deben confirmarse con estudios controlados a gran escala bien diseñados.
18-45 Años
La tasa de pacientes tratados con FOD (ya sea utilizado solo o como terapia combinada con DFP) aumenta con la edad y representa el 30-40% de los pacientes mayores de 26 años de edad.
Es interesante observar que la práctica de quelación oral es radicalmente diferente en pacientes mayores en comparación con los más jóvenes. De hecho, el uso de DFP (solo o en combinación con DFO) representa la terapia actual para el 40% de los pacientes talasémicos dependientes de transfusiones mayores de 18 años, mientras que el DFX se usa en solo el 25% de los pacientes. La administración combinada de dos quelantes (DFO + DFP) representa la terapia de elección en casi el 25% como en el grupo de adolescentes.
Finalmente, en nuestra cohorte se notificó que dos pacientes mayores de 30 años fueron tratados con la terapia combinada DFO/DFX (modalidad secuencial). Sin embargo, este uso no está autorizado y se justifican los estudios adecuados para evaluar la seguridad, la eficacia y la relación beneficio/riesgo.
>45 Años
El uso de DFO (solo o en combinación) sigue siendo la terapia de elección para los pacientes talasémicos mayores de 45 años, seguido de DFP que se usa en el 24,5% de los pacientes. Por el contrario, el uso de DFX en monoterapia llega a ser tan bajo como el 10%.
4. Conclusiones
Este estudio destaca cómo se excluye el DFO del tratamiento de niños más pequeños y cómo se prefieren los quelantes orales sobre la base de la ventaja de cumplimiento esperada, a pesar de la falta de aprobación de la autorización de comercialización. Este beneficio de cumplimiento es menos reconocido en el caso de DFP que a menudo se rechaza por razones de seguridad. Sin embargo, la EMA ha actualizado la ficha técnica de la DFP, indicando claramente una superioridad potencial en la quelación del hierro cardíaco, como se sugiere también en las guías actuales, y será de interés evaluar en estudios futuros si esta recomendación se aplicará a la práctica clínica.
En conclusión, en los últimos años, los principales cambios en los hábitos de prescripción se refieren al aumento dramático en el uso del quelante oral recientemente aprobado DFX; esto es particularmente frecuente no solo entre pacientes no relacionados previamente (a partir de los 2 años de edad), sino también en niños mayores y adultos en sustitución de la FOD.
Además, este estudio destaca cuántos pacientes todavía se prescriben fuera de la etiqueta. Este es el caso del uso del quelante oral DFX en el grupo de edad de 2 a 6 años (2,3% de la población total y 20,3% de la población pediátrica) y para todos los usos de la combinación de DFO+ DFP.
Finalmente, es interesante observar que los pacientes de 45 años o más parecen reacios a modificar su terapia actual, que consiste principalmente en FOD o DFP, ya sea en monoterapia o en combinación. Esta evidencia trae dos implicaciones significativas para el pronóstico y la seguridad del paciente. Por un lado, el uso de dos quelantes con un mecanismo de acción ligeramente diferente ha prolongado significativamente la supervivencia global de los pacientes talasémicos. La segunda observación es que, cuando se logra una quelación bien controlada, el problema de cumplimiento (que es casi completo en la población adulta) se vuelve insignificante y el mantenimiento del bienestar se convierte en el primer objetivo tanto para los pacientes como para los médicos.
Reconocimientos
La» Red Interregional para Talasemia: ETS para la intervención diagnóstica y terapéutica para la sobrecarga de hierro «fue cofinanciada por el Ministerio de Salud italiano y la Fundación Italiana para la Cura de la Talasemia» Leonardo Giambrone » y coordinada por la Región de Basilicata.
