6.1. Inhibidores del SGLT2
El SGLT2 es altamente específico para (varios autores consideran que se encuentra solo en) los túbulos proximales del riñón, en comparación con el SGLT1 o el GLUT2, por lo que es un objetivo preferido para intervenciones farmacológicas renales más específicas. Por lo tanto, la idea de interferir con la actividad del SGLT2 ha ganado mucha atención .
La inhibición del transportador SGLT2 ‘restablece’ el sistema de reabsorción al reducir el umbral de glucosuria, lo que resulta en la corrección de la hiperglucemia . La reducción del nivel de glucosa en sangre puede mejorar la resistencia a la insulina en los músculos al aumentar la señalización de la insulina, el GLUT4 y la actividad de la glucógeno sintasa .
La historia de los inhibidores de SGLT2 comienza en 1835, cuando se encontró floricina en la corteza de la raíz del manzano . Muchos años después, se encontró que era un SGLT1 y SGLT2 inespecífico y que podía aumentar la glucosuria y reducir los niveles de glucosa en sangre y normalizar la sensibilidad a la insulina en un modelo animal pancreatectomizado de DMT2 . Sin embargo, no podría convertirse en un tratamiento para la diabetes debido a numerosos efectos secundarios. Al no ser selectivo e inhibir el SLGT1 en el borde del cepillo intestinal, puede causar problemas graves con respecto a la absorción de glucosa dietética. La inhibición de SGLT1 puede provocar una mala absorción de glucosa–galactosa y causar diarrea, eventos que ocurren naturalmente en la deficiencia de SGLT1 . Además, en el intestino, la floricina se absorbe mal y se hidroliza rápidamente a floretina, una sustancia que bloquea el GLUT1, lo que provoca alteraciones en la absorción de glucosa en varios tejidos . Posteriormente, se han desarrollado inhibidores altamente específicos del SGLT2 para superar algunas de estas deficiencias.
Ellsworth et al descubrieron un grupo de glucósidos C-arilo que incluye dapagliflozina y canagliflozina . Son resistentes a la degradación producida por las enzimas β-glucosidasas en el tracto gastrointestinal. Además, la dapagliflozina tiene una sensibilidad muy alta para el SGLT2 en comparación con el SGLT1, bloqueando la reabsorción renal de glucosa en casi un 40-50%. Con este tratamiento, pueden excretarse hasta 80-85 g de glucosa al día . Los ensayos clínicos que evaluaron el tratamiento con dapagliflozina, ya sea en monoterapia o en asociación con metformina o con insulina en sujetos con DMT2 han demostrado su eficacia en la reducción de los niveles de glucosa y HbA1c . La farmacocinética y la biodisponibilidad de dapagliflozina no se ven influidas por una comida rica en grasas y no se han notificado interacciones con otros medicamentos utilizados en el tratamiento de la DMT2 .
Los ensayos en humanos que analizan la canagliflozina son más limitados que los de la dapagliflozina. Se ha indicado que ambos fármacos tienen características terapéuticas similares . Canagliflozina podría inducir una disminución importante, dependiente de la dosis, del umbral medio de glucosa renal a aproximadamente 60 mg/dl (3,33 mmol / l) .
Hay muchos otros inhibidores del SGLT2, como sergliflozina, remogliflozina, ipraglifozina y empagliflozina. Algunos de ellos, como la ipraglifozina y la empagliflozina, se están probando en ensayos de fase III y prometen muy buenos resultados, mientras que otros compuestos han decepcionado en los ensayos clínicos debido a posibles efectos secundarios (sergliflozina) o a la susceptibilidad a la hidrólisis por enzimas β-glucosidasas (sergliflozina y remogliflozina) .
Como ya se mencionó, los pacientes diagnosticados con FRG a menudo dieron una mayor excreción urinaria de glucosa de casi 120 g por día. No está claro por qué el tratamiento con inhibidores de SGLT2 no puede alcanzar los mismos niveles de glucosuria incluso cuando se utilizan las dosis máximas. Además, los ratones nulos SGLT2 solo pueden reabsorber hasta un tercio de la glucosa filtrada , pero los sujetos que toman dapagliflozina reabsorben ~50% en las dosis más altas. Además, el inhibidor no selectivo floricina bloquea completamente la reabsorción. Una posible explicación puede ser que el SGLT1 tiene un papel más importante en el riñón de lo que se imaginaba anteriormente . Hay algunas teorías que incluyen tecnología de nucleótidos antisentidos para eliminar el SGLT2 con el fin de lograr un mayor grado de bloqueo de la reabsorción de glucosa que la inhibición del SGLT2. Los datos preliminares en sujetos humanos con DMT2 con insuficiencia renal moderada o grave indican que la inhibición del SGLT2 determina proporcionalmente menos glucosuria que en sujetos con función renal conservada . Estos hallazgos confirman que una baja TFG en sujetos con DMT2 se acompaña de una pérdida comparable de capacidad de absorción tubular que representa la consecuencia anticipada de la pérdida de nefronas .
El enfoque de reducir la hiperglucemia en la DMT2 bloqueando la reabsorción de glucosa tiene muchas atracciones. Uno de ellos está representado por la actividad de los inhibidores de SGLT2 que no depende de la función de las células β pancreáticas, que se deteriora con el tiempo. Esta es la única clase de drogas que presenta este mecanismo de acción. Otros medicamentos, como los secretagogos de insulina y los sensibilizadores de insulina (tiazolidindionas y metformina), dependen de la secreción de insulina. La independencia de acción de la insulina indica que el riesgo de hipoglucemia es muy bajo .
Como consecuencia, el hígado puede reaccionar a la glucosuria inducida aumentando la liberación de glucosa. El mecanismo para el aumento de la excreción de glucosa en el hígado no se conoce bien. La disminución relativamente pequeña de la glucosa plasmática, pero también de las concentraciones de insulina después de la glucosuria masiva, puede estimular la liberación endógena de glucosa. No se excluyen otros mecanismos adicionales. Además, la producción de glucosa no suele disminuir lo suficiente para alcanzar y mantener valores normales de glucosa en pacientes con DMT2 tratados con inhibidores de SGLT2 . La adaptación del metabolismo de la glucosa a la glucosuria masiva necesita más investigación.
La diuresis osmótica acompaña a la glucosuria. Por lo general, se detecta un aumento en la producción de orina con inhibición aguda de SGLT2; mientras que la administración crónica de inhibidores de SGLT2 se acompaña de un exceso de volumen de orina de 200-600 ml por día. Como consecuencia, se observan aumentos del hematocrito, pero son moderados y raramente se observan signos clínicos de depleción de volumen, como taquicardia e hipotensión ortostática .
Los inhibidores de SGLT2 determinan el bloqueo de la reabsorción de glucosa y sodio y también se produce natriuresis. Los cambios en la concentración sérica de sodio no son frecuentes con la inhibición crónica de SGLT2 porque a nivel de nefrona, la reducción de la reabsorción de sodio en el segmento proximal determina el aumento de la entrega de sodio al aparato yuxtaglomerular, y se produce la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA). En ratas diabéticas experimentales alimentadas con una dieta alta en sal, la inhibición del SGLT2 podría prevenir el aumento de la presión arterial. Este efecto puede contrarrestarse mediante la activación del SRAA si aparece una depleción de volumen como consecuencia de una diuresis excesiva. La inhibición del SGLT2 en pacientes con DMT2 también determina la reducción de los niveles de presión arterial (en 2-5 mmHg) . Las posibles explicaciones pueden ser la natriuresis mejorada y la desactivación del SRAA . Debido a que la mayoría de los individuos con DM2 también presentan presión arterial alta, este efecto es de gran importancia en la práctica clínica.
Varios ensayos clínicos de fase III de dapagliflozina notificaron una disminución de las concentraciones séricas de ácido úrico . El sodio y el urato se manejan juntos en varias circunstancias fisiológicas, y también en respuesta a varios medicamentos como diuréticos y antihipertensivos. Varios transportadores de fosfato dependientes de sodio también pueden excretar urato en la orina. Por lo tanto, la excreción de urato determinada por los inhibidores del SGLT2 se explica por este mecanismo. GLUT9 podría representar una explicación alternativa. GLUT9 representa un antiportador que intercambia glucosa por ácido úrico; sus dos isoformas actúan juntas para reabsorber glucosa del lumen del túbulo a cambio de ácido úrico .
Otro efecto importante de la inhibición de SGLT2 es la pérdida de peso. Los ensayos clínicos en pacientes con DMT2 notificaron una disminución de 2,5 a 4,0% del peso corporal . Al principio, esta pérdida de peso se debe principalmente al agotamiento de líquidos, pero poco después aparece la pérdida de depósitos subcutáneos y viscerales de tejido adiposo. Este efecto es causado por una importante pérdida calórica a través de la orina. Sin embargo, la pérdida de peso corporal se mantiene constante después de varios meses de tratamiento .
Clínicamente, el efecto más frecuente y no deseado de los inhibidores del SGLT2 está representado por una alta incidencia de infecciones genitourinarias. Estas infecciones se observaron con más frecuencia en mujeres que en hombres que tomaban inhibidores del SGLT2 y tienden a ocurrir en sujetos susceptibles; entre ellos, mujeres posmenopáusicas, antecedentes de infecciones del tracto urinario o higiene deficiente. Curiosamente, los estudios con dapagliflozina además de metformina informaron una diferencia no significativa en la incidencia de infecciones genitourinarias entre los individuos del grupo placebo y el grupo de tratamiento , mientras que en los sujetos que recibieron dapagliflozina además de insulina, la diferencia fue significativa . Esto podría explicar un posible aumento del riesgo de este efecto adverso en pacientes con DMT2 avanzada (cuando la función inmune puede ser defectuosa) .
La incidencia de infecciones genitourinarias tiende a disminuir con el tiempo, con el tratamiento a largo plazo, cuando se instala la adaptación al tratamiento o aparece la exclusión de individuos susceptibles con el tiempo. Más importante aún, las infecciones del tracto urinario superior, que tienden a ser más graves que las del tracto urinario inferior, no son frecuentes, aunque la exposición de los pacientes reportada es actualmente demasiado limitada para descartar este evento adverso .
Otro evento notificado fue un aumento muy pequeño, pero consistente, de los niveles de PTH (<2.0 ng / l) junto con un aumento de la concentración plasmática de fosfato. El aumento de la PTH podría indicar una forma leve de hiperparatiroidismo secundario, pero los estudios disponibles hasta ahora ofrecen muy pocos datos sobre los efectos a largo plazo de los inhibidores de SGLT2 en el metabolismo óseo, lo que deja espacio para otros estudios clínicos sobre este importante tema.
Se han notificado varios casos de cáncer de vejiga y cáncer de mama en sujetos con DM2 que recibían tratamiento con dapagliflozina . Se requieren ensayos con un gran número de pacientes con diferentes inhibidores del SGLT2 para evaluar cualquier aumento de los riesgos de cáncer de mama o de vejiga relacionado .
Los problemas teóricos de seguridad y tolerabilidad también incluyen deterioro de la función renal . Aunque, hasta ahora, no hay datos que indiquen que los inhibidores de SLGT2 determinen o sean responsables del deterioro de la función renal, los pocos estudios clínicos que investigan estos fármacos tienen una duración relativamente corta (6-12 meses). Además, varios autores especulan que los inhibidores del SGLT2 pueden desempeñar un papel importante en la prevención de la nefropatía diabética. En primer lugar, un mejor control de la glucemia disminuye el riesgo de nefropatía diabética y otras complicaciones de la diabetes . En segundo lugar, al aumentar la cantidad de sodio en el aparato yuxtaglomerular, el uso de inhibidores de SGLT2 puede determinar un efecto protector en el riñón, independientemente de la disminución de glucosa.
En T2DM, la alta cantidad de glucosa y sodio absorbida en el túbulo proximal reduce la cantidad de sodio que debe administrarse al aparato yuxtaglomerular. Por lo tanto, se activa el reflejo de retroalimentación glomerulo-tubular; esto conduce a un alto flujo plasmático renal, aumento de la presión intragomerular y elevación de la TFG. Todos estos procesos pueden inducir el suministro normal de sal al aparato yuxtaglomerular; sin embargo, esto puede resultar en un aumento de la presión intraglomerular. Todas estas alteraciones en la hemodinámica renal conducen a hipertrofia renal y, finalmente, el resultado está representado por nefropatía diabética . Los inhibidores del SGLT2 pueden prevenir la nefropatía diabética al inhibir el reflejo de retroalimentación glomerulotubular y, por lo tanto, aumentar la administración de sodio a la nefrona distal . Sin embargo, esta terapia está contraindicada en pacientes con TFG estimada (TFGe) <45 ml/min/1,73 m2 y debe utilizarse a dosis más bajas con TFGe de 45-60 ml/min/1,73 m2 . Se espera que nuevos ensayos clínicos evalúen la eficacia y seguridad de los inhibidores del SGLT2.
La patogénesis de la diabetes tipo 2 combina numerosos defectos en muchos tejidos. Por lo tanto, no hay un único medicamento antidiabético que pueda compensar todas las alteraciones metabólicas, y un buen tratamiento para la diabetes requerirá el uso de múltiples medicamentos en combinación. Al tener un mecanismo de acción farmacocinético único y especial, los inhibidores de SGLT2 se pueden utilizar no solo como monoterapia, sino también en combinación con agentes antidiabéticos disponibles actualmente .
