El síndrome de Kounis | Medicina Intensiva

Introducción

El SK fue descrito por primera vez en 1991 por Kounis y Zavras como la aparición simultánea de eventos coronarios agudos y reacciones alérgicas anafilácticas o anafilactoides.1

En un editorial publicado en 1998, Braunwald describió que la angina vasoespástica podría ser inducida por reacciones alérgicas, con mediadores como histamina y leucotrienos que actúan sobre el músculo liso de las arterias coronarias.2 En este contexto, la angina alérgica y el infarto agudo alérgico han sido reconocidos como SK.3 Aún hoy en día, el síndrome es poco conocido, y la mayor parte de la información disponible proviene de la descripción de casos clínicos (casi 300 en la literatura hasta la fecha), en su mayoría correspondientes a adultos, con algunos casos pediátricos aislados.4 Se han descrito múltiples causas, incluyendo drogas, picaduras de insectos, alimentos, exposiciones ambientales y afecciones médicas, entre otras.5,6

Los datos recientes del estudio ARIAM 7 indican que el infarto agudo de miocardio con elevación transitoria del segmento ST, que probablemente incluiría la mayoría de los casos de SK, explica 4.el 6% de todos los casos de SCA ingresados en la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI), aunque solo una proporción muy pequeña de los casos tendría el SK como causa subyacente.

Clasificación

KS se ha dividido en dos subtipos 8:

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  Tipo I (sin enfermedad coronaria): dolor torácico durante una reacción alérgica aguda en pacientes sin factores de riesgo ni lesiones coronarias, en los que el evento alérgico induce espasmo coronario que causa dolor torácico y cambios electrocardiográficos secundarios a isquemia, mientras que las enzimas cardíacas pueden ser normales o reflejar progresión hacia infarto agudo de miocardio. La explicación para este tipo sería disfunción endotelial y/o angina microvascular.

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  Tipo II (con enfermedad coronaria): dolor torácico durante una reacción alérgica aguda en pacientes con enfermedad de ateroma preexistente (conocida o no). La liberación aguda del mediador en tales casos puede inducir erosión o ruptura de la placa de ateroma, lo que clínicamente resulta en un infarto agudo de miocardio.

En los últimos años se ha propuesto un tercer tipo de pacientes con trombosis de stent liberador de medicamentos9,donde la tinción de Giemsa y hematoxilina–eosina revela la presencia de mastocitos y eosinófilos, respectivamente.10

Hasta la fecha, se han relacionado tres condiciones con el SK:

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  Miocardiopatía takotsubo11 (miocardiopatía inducida por estrés que afecta al ventrículo izquierdo, produciendo hipercinesia de la base del ventrículo e hipocinesia del ápice y la zona media). Estas alteraciones serían causadas por la acción de mediadores inflamatorios de la misma manera que en el SK.

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  Enfermedad vascular coronaria en trasplante cardiaco alogénico.

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  Miocarditis por hipersensibilidad. En ambos casos hay una causa alérgica, que afecta a las coronarias en el caso del SK y al músculo cardíaco y al sistema de conducción en el caso de la miocardiopatía. Clínicamente, las dos afecciones pueden ser indistinguibles: el diagnóstico diferencial que requiere imágenes por resonancia magnética (RM) y, en algunos casos, biopsia cardíaca.12

Etiología

Varios agentes pueden dar lugar a SK, como se refleja en la Tabla 1.

In the en el caso de picaduras y mordeduras de insectos (abejas y avispas), el veneno contiene proteínas, péptidos y aminas vasoactivas que pueden causar cardiotoxicidad directa, pero también se comportan como alérgenos, con activación de los mastocitos.13

En teoría, cualquier medicamento puede desencadenar una reacción alérgica y, por lo tanto, puede causar SK. En la práctica, las sustancias farmacológicas más a menudo asociadas con el síndrome son los betalactamas, los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), los anestésicos generales y los medios de contraste yodados.14-16

Los alimentos (mariscos y kiwi), el látex y el veneno de serpiente son otras causas potenciales.

En cuanto a las enfermedades relacionadas, se debe mencionar la mastocitosis, caracterizada por proliferación de mastocitos clonales y clínicamente asociada a episodios anafilácticos repetidos. Los pacientes muestran niveles altos de triptasa sérica fuera de los episodios anafilácticos, y el diagnóstico definitivo se basa en los hallazgos de la biopsia de médula ósea.

Los cuerpos extraños también pueden causar reacciones alérgicas y SK, incluidos los stents convencionales o liberadores de fármacos.17,18 En una revisión reciente, Chen et al.10 se encontró que los pacientes con pruebas epicutáneas o de parche positivas para los componentes metálicos de los stents (níquel y molibdeno) tenían una mayor tendencia a sufrir trombosis del stent que aquellos sin dichas pruebas positivas. Por otro lado, los nuevos eventos coronarios posteriores a la colocación de stent liberador de fármacos pueden representar no solo un fenómeno local, sino también una reacción de hipersensibilidad generalizada que incluye la liberación de mediadores capaces de inducir fenómenos trombóticos y/o vasoconstrictivos. La literatura describe casos de espasmo difuso grave y espasmo simultáneo en varias arterias coronarias después de la implantación de dichos stents. La inducción de espasmo coronario en una arteria distinta del vaso en el que se ha colocado el stent, así como la trombosis múltiple localizada no solo en las arterias coronarias, apoyan esta teoría.19 Los hallazgos histológicos en pacientes que fallecieron como consecuencia de la trombosis del stent muestran infiltrados eosinofílicos y mala cicatrización de la íntima, y se observa que los trombos extraídos contienen infiltrados de neutrófilos y eosinófilos.20 Además, estos y otros pacientes reciben fármacos antiagregantes plaquetarios, como ácido acetilsalicílico (AAS) (aspirina) y clopidogrel, que son potencialmente antigénicos.21

Fisiopatología

Alérgenos como alimentos, veneno de insectos, medios de contraste yodados o medicamentos inducen la degranulación de los mastocitos, lo que resulta en la liberación local y en el torrente sanguíneo sistémico de una serie de mediadores vasoactivos (histamina, leucotrienos, serotonina) y proteasas (triptasa, quimasa).22

La histamina y los leucotrienos son potentes vasoconstrictores coronarios, mientras que la triptasa y la quimasa activan las metaloproteinasas, induciendo la degradación del colágeno y la erosión de la placa de ateroma, lo que a su vez inicia el evento coronario.

La histamina cardíaca actúa sobre cuatro tipos de receptores, cada uno de los cuales puede contribuir a la gravedad del daño miocárdico alérgico. Los receptores H1 median la vasoconstricción coronaria, mientras que los receptores H2 intervienen en menor grado en la relajación coronaria. La interacción entre ambas actividades del receptor induce una caída de la presión arterial diastólica y un aumento de la presión del pulso. Los receptores H3 a su vez inhiben la liberación de noradrenalina, mientras que los receptores H4 regulan la quimiotaxis de mastocitos, eosinófilos y linfocitos, produciendo un cambio en la forma de los eosinófilos y favoreciendo la adhesión molecular.23 Asimismo, la histamina puede activar las plaquetas, potenciar la respuesta de agregación de otros agonistas como la adrenalina o la trombina23,24 y reducir la expresión y actividad de los factores tisulares,siendo esta enzima un elemento clave en la cascada de coagulación, favoreciendo la formación final de trombina.

Factores tisulares

La quimasa convierte la angiotensina I en angiotensina II, que a su vez actúa sinérgicamente con la histamina sobre los receptores en las células de la túnica media de las arterias coronarias, agravando el espasmo coronario.25

No todos los pacientes que sufren una reacción alérgica desarrollan un evento coronario, y no está claro qué determina la aparición de tales eventos. Se ha sugerido que existe un límite para la activación de mastocitos y la liberación de mediadores, por encima de los cuales se produce espasmo coronario y/o ruptura de placa. Este límite estaría íntimamente asociado a la localización de la reacción antígeno–anticuerpo, el área de exposición, la liberación de mediadores y, por supuesto, la gravedad de la reacción alérgica.26

Se ha postulado que hay puntos comunes entre el SK y la cardiopatía isquémica no desencadenada por una reacción alérgica. De hecho, se ha observado que los pacientes con síndromes coronarios que no coinciden con reacciones alérgicas tienen concentraciones elevadas de mediadores inflamatorios en sangre y orina (histamina, leucotrienos, tromboxanos, interleucina-6 e incluso triptasa) en comparación con individuos sanos.

Incluso hay suficiente evidencia para sugerir que las células inflamatorias que se infiltran en la placa de ateroma (mastocitos, macrófagos y linfocitos T) lo hacen antes de que ocurra la erosión real de la placa, no solo como una respuesta inflamatoria aguda durante el evento coronario. Estos datos podrían tener implicaciones futuras para identificar a los pacientes en riesgo o para planificar estrategias de tratamiento.

Diagnóstico

El diagnóstico de SK es eminentemente clínico, y se basa en la identificación de signos y síntomas sugestivos de una reacción alérgica aguda y un evento coronario coincidente en el tiempo. El paciente presenta un síndrome coronario que puede manifestarse como malestar con dolor torácico de características anginales, y al mismo tiempo muestra síntomas típicos de una reacción anafiláctica: hipotensión en el contexto del contacto con un alérgeno conocido, manifestaciones cutáneas (erupción cutánea, urticaria, angioedema), alteraciones respiratorias (disnea, sibilancias, disfonía, estridor) y/o trastornos digestivos (dolor abdominal, náuseas, vómitos).

El síndrome coronario incluye angina inestable con o sin evidencia de vasoespasmo y/o infarto agudo de miocardio, acompañado de alteraciones electrocardiográficas y/o elevaciones enzimáticas cardíacas. Los síntomas más frecuentes y las alteraciones electrocardiográficas se describen en la Tabla 2.

La historia clínica es esencial para establecer una relación causa-efecto en el tiempo con el posible factor desencadenante. En este sentido, y además de la información habitual, debemos explorar los posibles antecedentes alérgicos del paciente (alergia al látex, fruta, sustancias farmacológicas y situaciones como picaduras de insectos o el uso reciente de medicamentos que pueden haber pasado desapercibidos, como los AINE).

No hay prueba diagnóstica patognomónica de SK. Cuando se sospecha el síndrome, debemos hacer lo siguiente:

• Electrocardiograma (ECG): Aunque el hallazgo de ECG más frecuente es la elevación del segmento ST en las cuatro derivaciones anterior e inferior, el trazado puede ser normal o mostrar solo hallazgos inespecíficos. La arteria coronaria derecha es el vaso más afectado por el vasoespasmo, aunque la razón de esto no está clara (Tabla 2).

• Pruebas de laboratorio: Estas pruebas, por un lado, se utilizan para evaluar el daño cardíaco y son las pruebas habitualmente solicitadas en el caso de pacientes con SCA (enzimas cardíacas, hemograma, niveles de colesterol,dímero-D), y por otro, se utilizan para evidenciar una posible reacción alérgica (niveles de triptasa, histamina 27, productos del ácido araquidónico, interleucinas, factor de necrosis tumoral (TNF), complemento, eosinofilia, IgE total e IgE específica). Las guías recomiendan la determinación de triptasa, histamina, complemento, eosinófilos e IgE total. La normalidad de estos parámetros no descarta la posibilidad de una reacción alérgica previa.

  Según la guía española Galaxia, la concentración de triptasa es el parámetro más útil para diagnosticar la anafilaxia, ofreciendo una sensibilidad del 73% y una especificidad del 98%. Además, estos porcentajes aumentan si el parámetro se evalúa en serie. Se recomienda un mínimo de tres determinaciones: al iniciar el tratamiento farmacológico inmediatamente después de la reacción; dos horas después de la aparición de los síntomas; y de nuevo después de 24 horas. Los niveles de triptasa generalmente vuelven a la normalidad entre 6 y 9 horas después de la reacción.

  La triptasa sérica es un marcador más práctico de la actividad de los mastocitos que la histamina plasmática. Esto se debe a que la vida media de la histamina es de 60 minutos, con un pico máximo de 5 a 10 minutos después del inicio de la reacción, frente a 90 minutos en el caso de la triptasa, un hecho que facilita el uso de esta última. También se puede realizar la medición de metilhistamínicos en orina de 24 horas.

  La ausencia de anticuerpos IgE específicos o de elevación total de IgE no descarta la degranulación de mastocitos, ya que en principio la degranulación se produce cuando la reacción alérgica está mediada por IgE, y esto no siempre es el caso.

  Otros marcadores inflamatorios como los leucotrienos y los tromboxanos son incapaces de diferenciar este síndrome de un evento isquémico tradicional, ya que muestran elevaciones significativas en el infarto agudo de miocardio de origen no alérgico.

• Ecocardiograma: La ecocardiografía puede diferenciar el síndrome de otras causas de dolor torácico, como la pericarditis o la disección aórtica. El ecocardiograma revela alteraciones de la contractilidad segmentaria en la mayoría de los pacientes; estas alteraciones suelen desaparecer en pocos días o semanas, sin complicaciones después de la fase aguda.

• Arteriografía: Esta técnica puede ser necesaria para evaluar la anatomía coronaria, tratar el vasoespasmo con medicamentos intracoronarios o realizar angioplastia cuando esté indicado. En aquellos pacientes en los que se sospecha SK tipo II, también se debe realizar una ecografía intracoronaria para identificar enfermedad coronaria oculta.

• Biopsia vascular: Esta técnica revela infiltración de mastocitos en el sitio del espasmo, en la placa rota y también en zonas susceptibles a ateromatosis.28 Sin embargo, los hallazgos de la biopsia miocárdica suelen ser normales.

• En el momento del alta, es recomendable remitir al paciente al especialista para una evaluación alergológica completa.

Tratamiento

En la actualidad no existen guías de práctica clínica específicas referidas al SK, y la mayor parte de la información sobre el tratamiento de este síndrome proviene de informes de casos individuales o series de casos. El manejo indicado es el específico para el SCA y la anafilaxia, con la complicación añadida de que los fármacos utilizados, si bien claramente indicados para su aplicación a estos trastornos considerados por separado, pueden presentar contraindicaciones cuando se administran conjuntamente en un mismo paciente. Este aspecto es particularmente relevante en relación con el uso de adrenalina. En consecuencia, el tratamiento del SK merece una serie de consideraciones especiales, que se describen a continuación.29

Manejo del síndrome coronario agudo (adaptado de las guías del American College of Cardiology y de la American Heart Association30)

Aunque el oxígeno y los vasodilatadores están indicados en todos los pacientes, la utilidad de otros fármacos como AAS, clopidogrel, nitroglicerina y betabloqueantes debe evaluarse teniendo en cuenta el riesgo potencial de agravar la reacción anafiláctica.

Ácido acetilsalicílico (aspirina)

Se debe administrar aspirina a todos los pacientes con SCA lo antes posible, y la dosis se debe continuar indefinidamente a menos que esté contraindicada (nivel de evidencia I, grado de recomendación A). En pacientes alérgicos o sujetos con intolerancia gastrointestinal importante, puede utilizarse clopidogrel.

La aspirina puede causar reacciones alérgicas e incluso afecciones anafilactoides. De hecho, como resultado de su mecanismo de acción, la aspirina puede incluso empeorar la anafilaxia preexistente. Como resultado, su utilidad en el SK no está clara, ya que aunque es beneficioso en el SCA, también podría empeorar la anafilaxia. Si después de la debida evaluación de la relación riesgo-beneficio, se toma la decisión de administrar aspirina, el tratamiento debe proporcionarse razonablemente en la UCI.

En pacientes con SK tipo II y alergia a la aspirina, podemos realizar desensibilización con este medicamento.

Nitroglicerina

La nitroglicerina aumenta la liberación de oxígeno miocárdico, dilata los vasos coronarios y periféricos y reduce la precarga. Los pacientes con SCA deben recibir nitroglicerina intravenosa en las primeras 48 horas, en caso de isquemia persistente, insuficiencia cardíaca o hipertensión arterial (HTA) (nivel de evidencia I, grado de recomendación B).

La nitroglicerina puede causar hipotensión y taquicardia, lo que podría complicar una reacción anafiláctica, aunque parece razonable y seguro usarlo en pacientes que no están hipotensos.

Bloqueadores beta

Estos fármacos bloquean el efecto de las catecolaminas sobre los receptores de la membrana celular. Aunque los betabloqueantes son útiles en el síndrome coronario, pueden disminuir los efectos beneficiosos de la adrenalina, que es el tratamiento de elección en la anafilaxia. En pacientes con anafilaxia e hipotensión que estaban recibiendo previamente betabloqueantes o que reciben estos fármacos para el SCA, puede utilizarse glucagón.

Antagonistas de los canales de calcio

Los antagonistas de calcio son los fármacos de elección cuando la causa del dolor torácico es el vasoespasmo, como ocurre en la angina inestable. También son una buena opción si los betabloqueantes están contraindicados. Dado que los antagonistas del calcio pueden resultar útiles en el tratamiento del broncoespasmo inducido por hipersensibilidad, pueden considerarse como una opción de primera línea en el tratamiento antiisquémico de pacientes con SK.

Morfina

La morfina ofrece una potente acción analgésica y ansiolítica. Sin embargo, los opiáceos como la morfina, la codeína y la meperidina deben usarse con precaución, ya que pueden dar lugar a una granulación inespecífica de los mastocitos y, por lo tanto, empeorar la reacción alérgica.

El fentanilo y sus derivados muestran solo una activación limitada de los mastocitos y pueden ser la opción de elección cuando se requieren opiáceos.

Oxígeno

Se debe administrar oxígeno a pacientes con SCA en presencia de valores de saturación inferiores al 90% o riesgo de hipoxemia. En pacientes con shock anafiláctico, se debe administrar oxígeno al 100%, con soporte ventilatorio si es necesario. Por lo tanto, la indicación de oxigenoterapia no es objeto de debate.

Manejo de la anafilaxia (adaptado de las guías del Colegio Americano de Alergia, Asma e Inmunología31)Adrenalina

La adrenalina es el tratamiento de elección en la anafilaxia. Es capaz de prevenir y revertir el broncoespasmo y el colapso cardiovascular, y además debe administrarse de forma temprana, ya que se ha demostrado que al hacerlo mejora la supervivencia del paciente.

La vía de administración recomendada por las guías para el tratamiento de la anafilaxia es la vía intramuscular (músculo del muslo) a una dosis de 0,3–0,5 ml de adrenalina 1:1000 en adultos. La dosis se puede repetir después de 20 minutos. Por otro lado, en el contexto del SCA, la adrenalina puede empeorar la isquemia, prolongar el intervalo QT e inducir vasoespasmo coronario y arritmias. Por lo tanto, en pacientes con SK, los riesgos pueden superar a los beneficios, y se necesitan más estudios antes de establecer una recomendación firme sobre el uso de adrenalina.

Se debe evitar la adrenalina en pacientes con antecedentes de alergia a los sulfitos, ya que muchas formulaciones de adrenalina contienen metabisulfito de sodio.32

Bloqueadores H1

Bloqueadores de receptores H1 se consideran como tratamiento de segunda línea después de la administración de adrenalina, que no pueden sustituir en el tratamiento de la anafilaxia. Los bloqueantes H1 mejoran síntomas como prurito, erupción cutánea, urticaria y angioedema. Sin embargo, deben administrarse lentamente, ya que la dosificación en bolo puede causar hipotensión y alterar el flujo coronario. Por lo tanto, solo se recomiendan en pacientes hemodinámicamente estables. Se recomiendan bloqueadores H1 en el SK (dexclorfeniramina 5 mg, hasta un total de 18 mg al día).

Bloqueadores H2

Los bloqueadores H2 pueden prevenir el sangrado gastrointestinal. Se recomienda su uso, ya que parece que la administración conjunta de bloqueadores H1 y H2 ofrece mejores resultados que el tratamiento solo con bloqueadores H1.

Corticosteroides

Los corticosteroides son potentes fármacos antiinflamatorios e inmunosupresores que desempeñan un papel importante en las reacciones alérgicas, comenzando a ejercer sus efectos 6 horas después de la administración, y son útiles para prevenir la anafilaxia bifásica y prolongada. Los corticosteroides en pacientes con angina vasoespástica y evidencia de alergia o síntomas refractarios a dosis altas de vasodilatadores han demostrado su eficacia en la resolución de los síntomas.33,34 Aunque los corticosteroides pueden retardar y perjudicar la cicatrización, con adelgazamiento de la pared miocárdica, su uso en el SK es posiblemente seguro y adecuado, aunque se necesitan más estudios en este contexto.

Reemplazo del volumen intravascular

En la anafilaxia, hasta el 40% del volumen intravascular se desplaza hacia el compartimento intersticial, causando hipovolemia y hemoconcentración. Por lo tanto, la expansión de volumen es importante en tales casos. Sin embargo, los pacientes con SK pueden desarrollar disfunción del ventrículo izquierdo, y la expansión del volumen puede llevar a edema pulmonar agudo e insuficiencia respiratoria. Por lo tanto, es necesaria la monitorización hemodinámica, junto con la evaluación ecocardiográfica de la función del ventrículo izquierdo.

Estabilizadores de mastocitos (nedocromil, cromoglicato de sodio, ketotifeno)

La activación de mastocitos es el mecanismo principal subyacente al SK, y los estabilizadores de mastocitos pueden aliviar la reacción alérgica y reducir los fenómenos trombóticos. Aunque su eficacia y potencia son cuestionables, su uso puede considerarse en pacientes que desarrollan SCA después de reacciones farmacológicas.35 Una revisión reciente publicada por Ridella et al.36 reporta que la mayoría de los casos han sido tratados con corticosteroides (76%), bloqueadores H1 (70%), nitroglicerina (47%) y bloqueadores H2 (35%), mientras que la adrenalina solo se usó en el 23% de los casos y el AAS en el 18%. En el caso de pacientes atópicos, se deben realizar pruebas de los componentes del stent, con desensibilización si los resultados son positivos, y se deben proporcionar estabilizadores de mastocitos asociados a corticosteroides. Algunos casos pueden requerir inmunosupresores.

Pronóstico

Aunque algunos estudios han encontrado que el pronóstico es mejor en el SK tipo I, en ambos tipos el pronóstico depende de la magnitud de la reacción alérgica inicial, la sensibilidad del paciente, la comorbilidad, la ubicación de la reacción antígeno–anticuerpo, la concentración del alérgeno y su vía de penetración.37

El pronóstico es muy bueno más allá de la fase aguda, durante la cual el paciente puede desarrollar edema pulmonar, arritmias y muy raramente trombos, aunque la muerte es muy rara. El seguimiento a largo plazo confirma el buen pronóstico, con baja incidencia de insuficiencia cardíaca, y debe incluir un ecocardiograma cuatro semanas después del alta del paciente, para confirmar la normalización de la función del ventrículo izquierdo.38

La resolución completa de las alteraciones de la contractilidad en cuestión de semanas es característica del síndrome, y se deben descartar otros posibles diagnósticos si no se produce dicha resolución.

Aunque no se han notificado recurrencias, la exposición repetida al alérgeno podría causar un nuevo episodio.

Conclusiones

El SK está infradiagnosticado, y se necesitan más estudios para comprender mejor su epidemiología, características clínicas y diagnóstico, así como para definir mejor las medidas preventivas y terapéuticas oportunas. El tratamiento de la reacción alérgica puede ser suficiente en el síndrome de tipo I, aunque en el SK de tipo II es además obligatorio tratar el SCA a través de la dilatación de las arterias coronarias. Los medicamentos vasodilatadores, incluidos los nitratos y los antagonistas del calcio, deben considerarse como opciones de primera línea en este caso.

Conflictos de intereses

Eduardo Palencia-Herrejon ha recibido una compensación económica por actividades de enseñanza y consultoría de Astra Zeneca, Baxter, Edwards, Lilly, Pfizer y GSK.