Frontiers in Pediatrics

Epidemiología

Las características epidemiológicas y clínicas de la Enfermedad de Kawasaki (KD) apoyan firmemente una etiología infecciosa. Las características clínicas de la enfermedad de KD, como fiebre, erupción cutánea, cambios en la mucosa, eritema conjuntival y linfadenopatía cervical, son compatibles con una enfermedad infecciosa, y muchas infecciones comunes (predominantemente virales) se incluyen necesariamente en el diagnóstico diferencial de la enfermedad de KD.

La enfermedad de Kawasaki (KD) es una enfermedad mundial, con tasas de incidencia variables que reflejan principalmente la composición racial de las poblaciones de varios países. La incidencia más alta de la enfermedad de KD se encuentra en Japón, y esta ha aumentado constantemente con una tasa anual de 308,0 por cada 100.000 niños menores de 5 años reportada en 2014 (1). En Japón, uno de cada 65 niños desarrolla KD a los 5 años de edad. La segunda tasa más alta registrada fue de 199,7 por 100.000 < 5 años en 2014 en Corea del Sur (2), mientras que Taiwán tiene la tercera tasa más alta, 82,8 por 100.000 < 5 años en 2010 (3). En los países con poblaciones predominantemente no asiáticas, la tasa anual habitual es de 10-20 por 100.000 <5 años de edad (4).

Se notificaron más de 15.979 casos de enfermedad de KD en Japón en 2015, con conglomerados locales comunes, a diferencia de las epidemias a nivel nacional que ocurrieron en 1979, 1982 y 1985-86 (1, 5). En esas epidemias, parecía haber una propagación en forma de onda de una prefectura a otra adyacente, un patrón muy similar a la propagación de enfermedades virales específicas como el sarampión, por ejemplo, en Japón, lo que apoya fuertemente una etiología infecciosa de la enfermedad de KD. En Hawai, con su compleja población multirracial y multiétnica, la incidencia anual general de la enfermedad de KD es de aproximadamente 50,4/100.000 < 5 años; para los niños de origen étnico japonés en Hawai, la tasa es de aproximadamente 210,5 y para los caucásicos de aproximadamente 13,7, con tasas intermedias para los niños de origen hawaiano nativo, chino, filipino y otros ancestros asiáticos (6). Las diferencias muy notables en las tasas específicas de origen étnico son indicativas de una base genética muy fuerte de susceptibilidad.

La proporción de pacientes varones: mujeres con KD se aproxima a 1,5:1 en prácticamente todos los países (1, 4), y las complicaciones cardíacas graves de la enfermedad de KD están aún más sobrerrepresentadas en los varones. La base de la preponderancia masculina no está clara, pero es similar a la observada en muchas enfermedades infecciosas.

La enfermedad de Kawasaki (EK) tiene una sorprendente distribución por edad, con casi el 100% de los casos en niños, el 80% en niños <5 años de edad y el 50% en niños <2 años de edad. En una encuesta japonesa reciente, el 0,7% de los casos tenían ≥ 10 años de edad (1). La curva de incidencia por edad de KD puede ayudar a dilucidar los factores de riesgo y parece compatible con un agente infeccioso ubicuo altamente transmisible, y es similar a la observada con el virus respiratorio sincitial (VRS), por ejemplo. La edad máxima de KD es de aproximadamente 10-11 meses de vida, con una incidencia relativamente baja en los primeros 6 meses, lo que sugiere la posibilidad de inmunidad transplacentaria como se ve en muchas enfermedades infecciosas clásicas, así como el aumento progresivo de los grados de inmunidad al agente KD a lo largo de la infancia.

La estacionalidad de la KD, con picos invernales en Japón y predominio invierno-primavera en los Estados Unidos y muchas otras áreas templadas, es altamente sugestiva de una etiología viral (probablemente viral respiratoria) (4, 7). Algunos informes han sugerido picos de verano e invierno (Beijing y Shanghai), o picos de primavera (Sichuan y Hong Kong), mientras que no se ha observado una estacionalidad clara en Hawai (6), y se informó de predominio invernal en al menos algunos países del Hemisferio Sur. A pesar de la estacionalidad observada, en la mayoría de las áreas se reconocen casos esporádicos a lo largo del año, en contraste con los patrones habituales comúnmente observados con muchas enfermedades virales respiratorias altamente transmisibles. Recurrente KD se define como una enfermedad nueva que cumpla con KD criterios a partir de al menos 3 meses y generalmente dentro de 2 años después de un episodio inicial de KD, cuando los niveles de marcadores inflamatorios tienen completamente normalizado. La recidiva se presenta en aproximadamente 1% o menos de todos los pacientes con enfermedad de K, y en hasta 3% de los de origen asiático (8).

Durante un brote de KD en la isla de Mikayo, Japón, en 1980-1981 (una población bastante aislada de ~80.000 en ese momento), se diagnosticaron 9 casos de KD en un período de 1 mes, y 4 de los casos tenían contactos geográficos y sociales cercanos, lo que respalda la posibilidad de transmisión directa de persona a persona de un agente etiológico de KD (9). Si bien hay otras pruebas directas limitadas que indiquen que la enfermedad de KD se puede transmitir de persona a persona, por ejemplo, en un entorno de guardería, muchas pruebas circunstanciales apoyan una etiología infecciosa con individuos genéticamente susceptibles que manifiestan las características clínicas de la enfermedad de KD y otros que tienen síntomas triviales o nulos. Se notifican casos simultáneos o secuenciales en hermanos, gemelos u otros contactos, especialmente durante brotes en Japón (10). En Japón, los casos de hermanos secundarios ocurren a tasas sustancialmente más altas que la población infantil general. Los casos de hermanos se notifican con más frecuencia en gemelos que en no gemelos, lo que sugiere susceptibilidad genética y transmisión de persona a persona. Los datos de la familia japonesa sugieren que los casos de hermanos tienden a agruparse el mismo día que el caso índice o 7 días después (11).

En la década de 1980, en varias investigaciones de brotes, se documentó un historial de aumento de la frecuencia de enfermedades respiratorias antecedentes en la enfermedad renal crónica en comparación con los controles (12, 13). Junto con las características epidemiológicas mencionadas anteriormente, las características clínicas de la enfermedad de KD también sugieren fuertemente que un agente infeccioso, tal vez uno que aún no se ha identificado como un patógeno humano, está etiológicamente relacionado con la enfermedad de KD.

Patogénesis

Las características epidemiológicas de la enfermedad de KD descritas anteriormente apoyan firmemente la infección con un agente ubicuo que, por lo general, produce una infección asintomática, pero causa KD en un pequeño subgrupo de niños genéticamente predispuestos. La aparición de epidemias y la propagación de la KD en forma de onda geográfica durante las epidemias apoyan un agente único actualmente desconocido o un grupo de agentes estrechamente relacionados como etiología. La incapacidad de los pacientes con enfermedad de KD para responder a la terapia con antibióticos hace que una etiología viral sea más probable que una causa bacteriana. Además, la prevalencia de células T CD8 en el infiltrado inflamatorio y la regulación al alza de los genes de las células T citotóxicas y de la vía del interferón en las arterias coronarias de los niños que han muerto por KD son muy sugestivos de una etiología viral (14, 15).

Descubrimos una respuesta IgA oligoclonal en las arterias coronarias de niños que murieron por KD, y creamos anticuerpos sintéticos KD de «primera generación» utilizando cadenas pesadas IgA oligoclonales con cadenas ligeras aleatorias (16-19). Estos anticuerpos de» primera generación » detectaron antígeno que residía en el epitelio bronquial ciliado en el pulmón con KD y en un subconjunto de macrófagos en KD, pero no en los tejidos de control del lactante mediante inmunohistoquímica; el antígeno en el pulmón localizado en cuerpos de inclusión intracitoplasmáticos que se identificaron mediante tinciones para proteínas y ARN (20-22). Los cuerpos de inclusión se identificaron en niños de Estados Unidos y Japón utilizando un único anticuerpo monoclonal, lo que sugiere fuertemente que la causa es un único agente infeccioso (20, 22, 23). Los cuerpos de inclusión también se pudieron identificar en algunos niños con enfermedad de KD que murieron tan tarde como meses o años después de su aparición (21). Investigaciones posteriores de muestras pulmonares de fase aguda de la enfermedad de parkinson mostraron una regulación ascendente de los genes de la vía del interferón y partículas similares a virus en las proximidades de los cuerpos de inclusión mediante microscopía electrónica de transmisión (23). Sin embargo, estos anticuerpos no identificaron el antígeno específico mediante Western blot y ensayos de inmunoprecipitación, probablemente debido a la falta de socios de cadena pesada y ligera afines en estos anticuerpos de «primera generación». Este problema se ha superado recientemente mediante la preparación de anticuerpos de «segunda generación» a partir de plasmablastos agudos de sangre periférica KD, que incluyen compañeros de cadena ligera y pesada afines y muestran una gran promesa en la identificación de antígenos específicos (24).

Una teoría actualmente favorecida por algunos es que la KD puede ser el resultado de una infección con cualquiera de una amplia gama de agentes infecciosos en un huésped genéticamente predispuesto, y algunos investigadores proponen un defecto inmunitario en niños con KD. Creemos que estas teorías no logran explicar los hallazgos epidemiológicos en la DC. Si múltiples agentes pueden causar KD, no se observarían epidemias o se identificarían agentes infecciosos específicos conocidos mediante un estudio epidemiológico cuidadoso como asociados con las epidemias. De hecho, ha habido una ausencia de asociación de la enfermedad de KD con agentes infecciosos conocidos durante epidemias y brotes a pesar de un cuidadoso estudio realizado por epidemiólogos en Japón, en los Estados Unidos en los Centros para el Control de Enfermedades y en otras naciones (5, 12, 13, 25). Si cualquiera de los múltiples agentes puede causar KD, es probable que la tasa de recurrencia sea sustancialmente mayor que la observada entre el 1% y el 3% en los Estados Unidos y Japón. Debido a que la gran mayoría de los pacientes no desarrollan otros problemas de salud después de la enfermedad de KD, un defecto inmunitario parece muy poco probable.

Nuestros estudios que demuestran una respuesta inmune IgA impulsada por antígenos en KD aguda y la presencia de antígeno KD en cuerpos de inclusión intracitoplasmáticos en el epitelio bronquial KD nos llevan a presentar el siguiente modelo de patogénesis de KD (Figura 1). Proponemos que un virus de ARN actualmente no identificado (probablemente «nuevo») infecta el epitelio bronquial ciliado, causando infección asintomática en la mayoría de los individuos y KD en un pequeño subgrupo de niños genéticamente predispuestos. Los niños < 6 meses de edad son menos susceptibles debido a los anticuerpos maternos pasivos. El virus puede provocar casos esporádicos de enfermedad de KD o brotes. El agente puede permanecer persistente en los cuerpos de inclusión citoplasmáticos, con desprendimiento intermitente en el tracto respiratorio de individuos previamente infectados. Puede entrar en el torrente sanguíneo a través de macrófagos y dirigirse especialmente a las arterias coronarias y otros sitios. Células plasmáticas IgA específicas para antígenos(17, 19, 20, 22, 23) y las células T CD8 (14, 15, 26) responden a la infección, pero las arterias coronarias pueden dañarse. El suministro de anticuerpos específicos dirigidos al agente KD ubicuo podría explicar la eficacia de la gammaglobulina intravenosa (IGIV) en el tratamiento de la KD. Estos anticuerpos específicos están presentes en la IGIV porque la mayoría de los donantes adultos se infectaron asintomáticamente durante la primera infancia, lo que explica la prevalencia reducida en niños mayores y la rareza de la KD en adultos. Después de la infección, el 97-99% de los pacientes con KD son inmunes al agente y no presentan una recurrencia de KD. El agente se puede propagar a través de la población, ya sea a través de contactos comunitarios con infección primaria asintomática, particularmente en el invierno y la primavera, o de un contacto cercano que había estado infectado previamente y luego se deshace del agente de forma intermitente, lo que resulta en casos durante otras estaciones. Creemos que nuestro modelo, aunque especulativo, se ajusta mucho mejor a los hallazgos clínicos y epidemiológicos en la DC que otros modelos especulativos propuestos actualmente.FIGURA

Gráfico 1 Un modelo propuesto de patogénesis por KD.

La identificación de la etiología de la EC es el objetivo de investigación más importante en el campo. Con esta información, se puede desarrollar una prueba de diagnóstico, mejorar la terapia y ser posible la prevención. Es de esperar que, en un futuro próximo, la etiología se pueda descubrir utilizando anticuerpos sintéticos derivados de la respuesta inmune de células B de los pacientes con KD al agente desencadenante.

Las contribuciones de los autores

AR y SS contribuyeron igualmente a la concepción de los temas tratados y a la autoría del trabajo.

Declaración de Conflicto de Intereses

Los autores declaran que la investigación se realizó en ausencia de relaciones comerciales o financieras que pudieran interpretarse como un conflicto de intereses potencial.