Genética y glaucoma

Los factores genéticos contribuyen al desarrollo de la mayoría de los tipos de glaucoma. La enfermedad de inicio temprano (antes de los 35 años) presenta herencia autosómica dominante o autosómica recesiva, mientras que la herencia del glaucoma de inicio en adultos es compleja debido a la influencia de múltiples factores genéticos y/o de riesgo ambiental. Los métodos genéticos y genómicos actuales han identificado genes responsables del glaucoma de aparición temprana, así como factores de riesgo genéticos que contribuyen al glaucoma de adultos.

GLAUCOMA CONGÉNITO

Actualmente se sabe que dos genes causan un claucoma congénito, el CYP1B1 que codifica el citocromo P450 1B1 y el LTBP2(proteína 2 de enlace del factor de crecimiento transformador latente b).1 Las mutaciones en ambos genes causan glaucoma congénito autosómico recisencial. El papel de las proteínas mutantes en la patogénesis de la enfermedad aún no se conoce.

GLAUCOMA DEL DESARROLLO

El síndrome de Axenfeld-Rieger, la aniridia y el glaucoma asociados con disgenesia del segmento anterior están causados por mutaciones en PITX2, PAX6 y FOXC1, respectivamente.2,3 Estos tres genes codifican para factores de transcripción activos en el desarrollo ocular. Las mutaciones en estos genes causan una enfermedad hereditaria dominante.

GLAUCOMA JUVENIL DE ÁNGULO ABIERTO

Aproximadamente el 20% de los pacientes con glaucoma de ángulo abierto antes de los 35 años de edad tienen mutaciones en MYOC que codifican para miocilina.4 Los parientes de primer grado de portadores de la mutación MYOC tienen un 50% de probabilidades de heredar la mutación (herencia dominante) y deben someterse a pruebas genéticas y exámenes oculares regulares. Los pacientes con mutaciones en MYOC MYOC pueden beneficiarse de enfoques terapéuticos que alivian los stres del retículo endoplasmático, como el fenilbutirato.5 Debido a que varias mutaciones de MYOC causan una enfermedad de inicio adulto, también se debe considerar la detección genética de mutaciones de MYOC para pacientes que desarrollan la enfermedad después de los 35 años y tienen una historia familiar de glaucoma.6

GLAUCOMA FAMILIAR DE TENSIÓN NORMAL

Una duplicación del gen TBK1 causa una forma poco frecuente de glaucoma familiar de tensión normal (NTG).7 TBK1interactoscon optineurina, una proteína que también es una causa rara de NTG.8 Los pacientes con GNT que tienen familiares también afectados por la enfermedad podrían beneficiarse de las formutaciones de cribado genético tanto en TBK1 como en OPTN. Debido a que ambos productos genéticos están involucrados en la señalización del factor de necrosis tumoral a,es posible que los portadores de mutaciones se beneficien de los inhibidores del factor de necrosis tumoral a, aunque primero se necesitan más estudios para confirmar estos hallazgos.9

GLAUCOMA DE ÁNGULO ABIERTO PRIMARIO DE INICIO EN ADULTOS

Los recientes avances en tecnologías genómicas han hecho posible estudiar las etiologías genéticas de formas comunes de glaucoma de inicio en adultos. Por ejemplo, se han completado varios estudios de asociación de todo el genoma para el glaucoma abierto primario (POAG). La investigación de Iceland identificó variantes de secuencia de ADN en la región de los genes CAV1/CAV2 asociadas con la GOP, y este hallazgo se replicó en casos y controles que involucraban a sujetos blancos de los Estados Unidos.10,11

GLAUCOMA DE ÁNGULO ABIERTO PRIMARIO de INICIO EN ADULTOS

Los recientes avances en tecnologías genómicas han hecho posible estudiar las etiologías genéticas de formas comunes de glaucoma de inicio en adultos. Por ejemplo, se han completado varios estudios de asociación de todo el genoma para el glaucoma abierto primario (POAG). La investigación de Iceland identificó variantes de secuencia de ADN en la región de los genes CAV1/CAV2 asociadas con la GOP, y este hallazgo se replicó en casos y controles que involucraban a sujetos blancos de los Estados Unidos.10,11 Un estudio que utilizó australianos con glaucoma avanzado encontró asociaciones significativas entre la GOP y los genes CDKN2BAS y TMCO1 12. Los genes CDKN2BAS y SIX1/SIX6 se asociaron con POAG, y los genes CDKN2BAS y una región reguladora en el cromosoma 8q22 se asociaron con NTG en un metaanálisis de la Iniciativa Ambiental Glaucomagénica (GLAUGEN)y la Colaboración en Genética Humana del Glaucoma del Instituto Nacional de Ojos(NEIGHBOR)13. Investigaciones adicionales sugieren que el MCO1 está asociado con una PIO elevada, mientras que los ADC-KN2B pueden afectar principalmente la susceptibilidad del nervio óptico a la degeneración14, 15.

GLAUCOMA DE ÁNGULO CERRADO PRIMARIO

Un estudio reciente en el que se utilizaron pacientes con ángulo de cierre primario y controles de cinco poblaciones asiáticas diferentes, identificó asociaciones significativas con los genes PLEKHA7 y COL11A1 y una región intergénica entre PCMTD1 y ST18 en el cromosoma 8q16. No se sabe cómo estos genes pueden contribuir al glaucoma de cierre de ángulo primario, aunque los mecanismos potenciales incluyen la regulación de la permeabilidad celular, la esclerorrigidez y el crecimiento ocular.

SÍNDROME DE EXFOLIACIÓN Y GLAUCOMA

En la población islandesa, un estudio de asociación de todo el genoma identificó a LOXL1 como un factor de riesgo genético importante para el síndrome de exfoliación, 17 un hallazgo que se ha duplicado en poblaciones de todo el mundo. La frecuencia de los alelos de riesgo LOXL1 es elevada tanto en los individuos afectados como en los no afectados, lo que sugiere que otros factores, que podrían ser genéticos o ambientales, también deben contribuir a la enfermedad18.

PRUEBAS GENÉTICAS PARA EL GLAUCOMA

Se debe considerar la realización de pruebas genéticas en pacientes con enfermedad de inicio prematuro y en pacientes con enfermedad crónica de adultos que tengan miembros de la familia afectados por glaucoma.La detección de mutaciones hará posible el recuento genético informado y también podría afectar a la planificación de la vigilancia y a las decisiones terapéuticas. Las pruebas basadas en genes para glaucomas de inicio en adultos (POAG, NTG, closureglaucoma primario en inglés y síndrome de exfoliación) no tienen la sensibilidad y especificidad esperadas para una prueba clínicamente útil. Sin embargo,es probable que los esfuerzos de investigación en curso adquieran genes adicionales asociados con estas afecciones, lo que posibilita la realización de pruebas genéticas futuras para detectar las afecciones de adultos.

Janey L. Wiggs, MD, PhD, es la profesora asociada de oftalmología Paul AustinChandler, Facultad de Medicina de Harvard, Enfermería de Ojos y Oídos de Massachusetts, Boston. El Dr. Wiggs may llamó al (617) 573-6440; [email protected].

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3. Lee H, Khan R, O’Keefe M. Aniridia: patología y manejo actuales. Acta OphthalmolM. 2008;86(7):708-715.
4. Alward WL, Kwon YH, Khanna CL, et al. Variaciones en el gen de la miocilina en pacientes con glaucoma de ángulo abierto.Arch OphthalmolM. 2002;120(9):1189-1197.
5. Zode GS, Kuehn MH, Nishimura DY, et al. La reducción del estrés en sala de emergencias a través de un acompañante químico previene los fenotipos de enfermedad en un modelo de ratón de glaucoma primario de ángulo abierto. J Clin InvestM. 2011;121(9):3542-3553.
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8. Minegishi Y, Iejima D, Kobayashi H, et al. La interacción mejorada de optineurina E50K-TBK1 evoca la insolubilidad de proteínas e inicia el glaucoma de ángulo abierto primario familiar . Hum MolGenetM. doi: 10.1093 / hmg / ddt388.
9. Roh M, Zhang Y, Murakami Y, et al. El etanercept,un inhibidor ampliamente utilizado del factor de necrosis tumoral-α (TNF-α), previene la pérdida de células ganglionares de la retina en un modelo de glaucoma en ratas. PLoS OneM. 2012; 7 (7): e40065.
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