La hipótesis de Knudson, también conocida como hipótesis de dos hits, es la hipótesis de que la mayoría de los genes supresores de tumores requieren que ambos alelos se inactiven, ya sea a través de mutaciones o silenciamiento epigenético, para causar un cambio fenotípico. Fue formulado por primera vez por Alfred G. Knudson en 1971 y condujo indirectamente a la identificación de genes relacionados con el cáncer. Knudson ganó el Premio Albert Lasker de Investigación Médica Clínica de 1998 por este trabajo.
Knudson realizó un análisis estadístico de casos de retinoblastoma, un tumor de la retina que se presenta tanto como una enfermedad hereditaria como esporádica. Señaló que el retinoblastoma hereditario se presenta a una edad más temprana que la enfermedad esporádica. Además, los niños con retinoblastoma hereditario a menudo desarrollaron el tumor en ambos ojos, lo que indica una predisposición subyacente.
Knudson sugirió que dos «golpes» al ADN eran necesarios para causar el cáncer. En los niños con retinoblastoma hereditario, la primera mutación en lo que más tarde se identificó como el gen RB1, se heredó y la segunda se adquirió. En el retinoblastoma no hereditario, en cambio, tuvieron que ocurrir dos mutaciones, o «hits», antes de que se pudiera desarrollar un tumor, lo que explica el inicio posterior.
Más tarde se descubrió que la carcinogénesis (el desarrollo del cáncer) dependía tanto de la mutación de los proto-oncogenes (genes que estimulan la proliferación celular) como de la inactivación de genes supresores de tumores, que son genes que controlan la proliferación. La hipótesis de Knudson se refiere específicamente, sin embargo, a la heterocigosidad de los genes supresores de tumores. Se requiere una inactivación de ambos alelos, ya que un único gen supresor tumoral funcional suele ser suficiente. Se ha encontrado que algunos genes supresores de tumores son «dependientes de la dosis», de modo que la inhibición de una copia del gen (ya sea a través de modificaciones genéticas o epigenéticas) puede fomentar un fenotipo maligno, que se denomina haploinsuficiencia.
