Antecedentes
Durante la mayor parte de las tres décadas siguientes a su primera descripción en 1960, Kingella kingae se consideró una causa rara de enfermedad humana que se aisló con poca frecuencia de pacientes con infecciones esqueléticas y endocarditis . Sin embargo, desde principios de la década de 1990, las mejoras en las técnicas de cultivo y los métodos de detección molecular, junto con la creciente familiaridad de los laboratorios de microbiología clínica con su identificación, han demostrado que es significativamente más importante de lo que se pensaba, especialmente en lactantes y niños pequeños . Ahora se reconoce como una causa frecuente de bacteriemia e infecciones osteoarticulares en niños menores de cuatro años , y se ha asociado con algunos casos de endocarditis complicada de rápida progresión y, aunque raramente, casos de neumonía, meningitis, infecciones oculares, pericarditis y peritonitis . También se ha informado de brotes de infecciones por K. kingae en las guarderías.
Sin embargo, a pesar de esto, la comunidad pediátrica aún desconoce en gran medida la existencia de este organismo. Por lo tanto, el objetivo de esta revisión es resumir los conocimientos actuales sobre la epidemiología, la transmisión, la presentación clínica, el diagnóstico y el tratamiento de las infecciones por K. kingae en niños. PubMed se utilizó para buscar todos los estudios publicados en los últimos 15 años utilizando las palabras clave: «Kingella kingae» y «niños»o » pediátricos». Se encontraron más de 200 artículos, pero solo se incluyeron en la evaluación aquellos publicados en inglés o que proporcionaron datos basados en evidencia.
Discusión
El patógeno y su identificación
K. kingae es un organismo anaeróbico, β-hemolítico y gramnegativo facultativo que es difícil de identificar en cultivos sólidos rutinarios de sangre o fluidos corporales, como líquido sinovial o exudados óseos, ya que está aislado en menos del 10% de los casos verdaderamente positivos. Sin embargo, se han reportado significativamente más casos cuando los exudados se inoculan en viales de hemocultivos aeróbicos, particularmente cuando las muestras positivas se subcultivan en una placa de agar sanguíneo de tripticasa de agar de soja con hemoglobina de sangre de oveja al 5% o agar de chocolate. Esta necesidad de técnicas de cultivo específicas explica por qué no se identificó inicialmente la etiología de una serie de enfermedades invasivas debidas a K. kingae (en particular, artritis séptica y osteomielitis en niños pequeños), lo que llevó a la definición de «infecciones óseas de origen desconocido con cultivo negativo» .
Es aún más difícil identificar a K. kingae en muestras faríngeas cultivadas debido a su crecimiento relativamente lento y la alta densidad de flora bacteriana residente, aunque esto se puede superar utilizando un medio selectivo que consiste en agar sanguíneo con vancomicina añadida para inhibir el crecimiento de la flora competidora .
El mejor medio para detectar K. kingae son los ensayos de amplificación de ácido nucleico recientemente desarrollados, ya que no solo son significativamente más sensibles que el cultivo, sino que también reducen el tiempo necesario para la identificación bacteriana de 3-4 días a unas pocas horas. También permiten el uso de secreciones faríngeas para el diagnóstico de infecciones invasivas de K. kingae, descritas por Ceroni et al. la oms utilizó una reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para identificar la etiología de una infección osteoarticular de K. kingae a partir de hisopos faríngeos . Encontraron que el método era 100% sensible y 90,5% específico, por lo que un hisopo negativo era suficiente para descartar la infección por K. kingae y solicitar medidas diagnósticas más invasivas. Sin Embargo, K. la detección de kingae en la orofaringe de un niño con una infección osteoarticular no es una prueba irrefutable de la etiología de la enfermedad porque la tasa de transporte del organismo entre los pacientes pediátricos es de alrededor del 10-12 % .
Además, la tipificación molecular de aislados ha revelado heterogeneidad genómica en especies de K. kingae, y ha permitido estudiar la posible asociación entre las características genéticas de las diferentes cepas y su tendencia a causar enfermedad invasiva, así como las relaciones entre la resistencia a los antibióticos y la distribución genotípica. Una de las técnicas moleculares más utilizadas es la amplificación y secuenciación de polimorfismos del gen rtxA, que está involucrado en la producción de una proteína perteneciente a la familia de toxinas RTX que se ha asociado con la virulencia de K. kingae en la medida en que la interrupción del locus RTX conduce a la pérdida de citotoxicidad para líneas celulares epiteliales, sinoviales y macrófagos respiratorios . Además, cuando Chang et al. ratas infectadas con K. la cepa kingae PYKK081 y su cepa isogénica deficiente en rtxA KKNB100, encontraron que la PYKK081 causaba una enfermedad mortal caracterizada por pérdida rápida de peso, bacteremia, formación de lesiones abdominales necróticas e histopatología significativa en el timo, el bazo y la médula ósea, mientras que la KKNB100 era menos tóxica y no inducía pérdida de peso, bacteremia ni cambios histopatológicos. Además, los animales inyectados con KKNB100 tenían recuentos de glóbulos blancos circulantes significativamente altos, mientras que los recuentos de ratas inyectadas con PYKK081 fueron similares a los registrados en los controles no infectados .
El uso de electroforesis de campo pulsado (PFGE) ha permitido establecer que un número de K. los clones kingae que son portadores asintomáticos aislados con relativa frecuencia (A, C, G, J, M, R, T y U) desempeñan un papel marginal en la determinación de infecciones invasivas, mientras que los clones B, H, K, N y P se asocian con mayor frecuencia con el desarrollo de la enfermedad . Esto sugiere que las cepas más invasivas pueden eliminarse más rápidamente del tracto respiratorio y que su persistencia puede requerir una especialización biológica diferente. También se encontró que cada uno de los clones virulentos puede ser responsable de una enfermedad bien definida, ya que el clon K se asoció significativamente con bacteremia, el clon N con infecciones del sistema esquelético y el clon P con endocarditis bacteriana .
Inicialmente se demostró que K. los aislados de kingae casi siempre fueron susceptibles a la mayoría de los antibióticos que se administran de forma rutinaria a niños con sospecha de bacteriemia o infecciones del sistema esquelético, como penicilina, ampicilina, cefalosporinas de segunda y tercera generación, macrólidos, rifampicina, cotrimoxazol, ciprofloxacina, tetraciclina y cloranfenicol, mientras que la oxacilina, la clindamicina y la daptomicina no fueron muy eficaces, y los antibióticos trimetoprim y glicopéptidos no tuvieron actividad alguna . Sin embargo, la resistencia de K. los antibióticos kingae a β-lactámicos han sido reportados repetidamente más recientemente, aunque las tasas varían ampliamente de un país a otro: Basmaci et al. se seleccionaron 778 aislados de Islandia, Estados Unidos, Francia, Israel, España y Canadá para la producción de β-lactamasa, y se encontró que los aislados franceses, españoles y canadienses fueron negativos, mientras que el 28,6% de los islandeses, el 25,0% de los estadounidenses y el 11% de los israelíes fueron positivos . La distribución de la resistencia a los antibióticos β-lactámicos entre los organismos invasores y portadores aún no se ha definido con precisión, pero Yagupsky et al. se encontró producción enzimática en el 1,1% de los organismos invasores y en el 15,4% de los organismos transportados detectados en una muestra de 619 aislados de K. kingae de Israel . Este hallazgo pareció ser confirmado por los estudios PFGE de la clonalidad genotípica de las cepas porque la producción de β-lactamasa se limitó a solo cuatro de los 73 clones identificados (33 en aislados invasivos y 56 en aislados de transporte), y estos cuatro eran comunes entre las cepas transportadas, pero raros entre las cepas invasivas . Sin embargo, Basmaci et al. encontraron que todos sus aislados positivos a β-lactamasa estadounidenses e islandeses pertenecían al principal clon invasor internacional PFGE K / MLST ST-6, y eran diferentes de los cuatro clones productores de β-lactamasa israelíes no relacionados genéticamente . La presencia de la enzima en los aislados pertenecientes al principal clon invasor mundial de K. kingae destaca la posible propagación de la resistencia a la β-lactama, y enfatiza la importancia de probar rutinariamente todos los aislados clínicos de K. kingae para la producción de β-lactamasa.
Transporte y transmisión
La colonización asintomática del tracto respiratorio superior por K. kingae es extremadamente común en niños, que adquieren el agente infeccioso después de seis meses de vida ; posteriormente, la incidencia de colonización tiende a disminuir al 10-12% hasta el final del segundo año antes de disminuir gradualmente a niveles muy bajos en niños mayores y adultos (Tabla 1). Esto sugiere que la desaparición de la inmunidad transmitida verticalmente y la mayor socialización de los niños de más de seis meses aumentan el riesgo de colonización, mientras que la maduración inmunológica progresiva y/o la familiaridad acumulativa con los antígenos de K. kingae como resultado de la colonización de la mucosa conducen a la adquisición de inmunidad suficiente para erradicar el organismo de la faringe en personas mayores. Esto parece ser confirmado por los resultados de un estudio diseñado para evaluar la dinámica de K. los niveles de anticuerpos kingae en la infancia, que mostraron que el nivel medio de IgG es alto a la edad de dos meses, disminuye gradualmente hasta la edad de 6-7 meses (el momento de las concentraciones más bajas), permanece bajo hasta la edad de 18 meses y posteriormente aumenta .
El transporte puede ser continuo durante semanas o meses, o intermitente, como muestran los hallazgos de un estudio longitudinal de 11 meses de niños de 19 a 48 meses de edad que asisten a una guardería en Israel : alrededor del 73 % lleva el organismo al menos una vez y media llevado durante al menos dos meses durante el período de seguimiento. Además, la colonización fue mayor a finales del invierno y la primavera, y característicamente involucró la orofaringe porque K. kingae casi nunca se encontró en la nasofaringe .
Los niños colonizados son la causa principal de la propagación del patógeno. Esto fue sugerido por el hecho de que las tasas de colonización son significativamente más altas en los niños que asisten a guarderías que en la población general de la misma edad, y fue confirmado por un análisis genético comparativo de K. kingae cultivado aislado de niños colonizados y sus hermanos y compañeros de juego que reveló claramente los perfiles genotípicos indistinguibles de las cepas identificadas en ambos grupos . Además, aunque es asintomática en la gran mayoría de los niños, la colonización es un requisito previo para el desarrollo de la enfermedad, y se han recuperado aislados genotípicamente idénticos de la faringe y el torrente sanguíneo de pacientes con infecciones invasivas de K. kingae . Sobre la base de estos hallazgos, no es sorprendente que varios brotes de la enfermedad de K. kingae se hayan asociado con guarderías : en todos estos casos, K. se encontraron tasas de colonización kingae entre los asistentes asintomáticos, y todos los aislados faríngeos detectados en las aulas eran genéticamente idénticos a los identificados en los pacientes .
Manifestaciones clínicas
La patogénesis de la infección invasiva por K. kingae aún no se ha definido, pero algunos datos parecen indicar que su penetración se ve favorecida por una infección viral concomitante capaz de dañar la mucosa orofaríngea. La estomatitis y los síntomas de infección respiratoria son comunes en pacientes con enfermedad de K. ingaek . El patógeno se aisló de la sangre de cuatro de los 29 pacientes con gingivostomatitis herpética primaria , y se ha sugerido que, después de la penetración, puede progresar al tracto respiratorio inferior o invadir el torrente sanguíneo y posteriormente alcanzar el sistema esquelético, el corazón u otras partes del cuerpo .
La enfermedad infecciosa invasiva de K. kingae generalmente se desarrolla en niños más jóvenes y sanos, y su distribución por edad es similar a la del transporte. Casi el 90% de los casos notificados ocurrieron en niños de <5 años, y el 60% en niños de <2 años . Al igual que en el caso de las infecciones invasivas por Streptococcus pneumoniae y Neisseria meningitidis , las infecciones invasivas por K. kingae son más comunes en los hombres .
En la mayoría de los casos, la bacteriemia de K. kingae se detecta concomitantemente con infecciones del sistema esquelético, cardiovascular, respiratorio o nervioso central; sin embargo, se ha diagnosticado bacteriemia oculta en varios casos, algunos de los cuales se caracterizaron por una erupción maculopapular similar a la observada en pacientes con enfermedad meningocócica diseminada . El hecho de que K. kingae se identifica en la sangre de muy pocos pacientes con infección invasiva comprobada, incluso cuando se utilizan métodos moleculares sensibles y específicos, lo que sugiere que la duración de la bacteremia generalmente es corta .
La manifestación clínica más frecuente de la infección invasiva por K. kingae son las infecciones osteoarticulares, y K. kingae es la causa más común de tales infecciones en niños de entre seis meses y cuatro años : un estudio molecular reciente de Ceroni et al. se encontró que el 82% de los aspirados articulares o óseos de niños <4 años con infección osteoarticular eran positivos . A diferencia de las infecciones articulares o óseas debidas a otros patógenos bacterianos (principalmente Staphylococcus aureus), que suelen tener un cuadro clínico grave, las infecciones osteoarticulares de K. kingae se caracterizan generalmente por manifestaciones clínicas y radiológicas de leves a moderadas, y una respuesta inflamatoria biológica limitada . Ceroni et al. observaron que menos del 15% de sus hijos tenían fiebre, el 39% tenía niveles normales de proteína C reactiva (PCR) y solo el 9% tenía recuentos altos de leucocitos ; Dubnoz-Raz et al. se encontró fiebre en el 25% de los pacientes, un recuento de leucocitos >15.000/mm3 en solo alrededor del 50% y niveles de PCR dentro del rango normal en el 22%. Estos hallazgos llevaron al desarrollo de un algoritmo para la predicción confiable de la etiología de K. kingae de una enfermedad osteoarticular en niños más pequeños que incluye una temperatura corporal de <38 °C, niveles de PCR de <55 mg/L, un recuento de leucocitos de <14.000/mm3 y bandas de <150/mm3 . Sin embargo, la posibilidad de predecir infecciones osteoarticulares de K. kingae sobre la base de síntomas clínicos leves y reactivos de fase aguda es discutible y aún controvertida.
La artritis séptica se diagnostica principalmente en las articulaciones de gran peso, con recuentos de leucocitos de líquido sinovial de <50.000/mm3 en aproximadamente el 25% de los pacientes, lo que subraya su pobre respuesta inflamatoria . Sin embargo, la evidencia clínica limitada de artritis séptica debida a K. kingae puede prevenir un diagnóstico rápido en ciertos casos, lo que lleva a un mayor riesgo de mayor morbilidad debido al retraso en el tratamiento. K. la artritis séptica kingae de cadera es un buen ejemplo porque puede ser imposible diferenciarla de la sinovitis transitoria por motivos puramente clínicos. En un intento por mejorar la identificación de la artritis séptica de cadera, Kocher et al. se desarrolló un algoritmo específico basado en variables clínicas (temperatura corporal al ingreso y rechazo a soportar peso) y datos de laboratorio (recuentos de leucocitos y velocidad de sedimentación de eritrocitos ) que permite la probable exclusión de artritis séptica cuando los recuentos de leucocitos y la VSG están dentro del rango normal, hay poca o ninguna fiebre y no hay problemas demostrables de soporte de peso . Sin embargo , aunque el algoritmo puede ser válido en el caso de artritis séptica debida a otras bacterias, no se puede utilizar en el caso de K. la enfermedad de kingae, en la que todas o algunas de las variables se superponen a las encontradas en la sinovitis transitoria y la variación entre laboratorios, puede influir en los resultados . La osteomielitis afecta principalmente a los huesos largos, pero también afecta con frecuencia a los huesos que no suelen estar infectados por otros organismos, como el calcáneo, el talud, el esternón y la clavícula .
La espondilodiscitis es otra manifestación clínica bastante frecuente de la infección por K. kingae . Al igual que la osteomielitis y la artritis séptica, la espondilodiscitis debida a K. kingae se diagnostica principalmente en niños de entre seis meses y cuatro años de edad . Los espacios intervertebrales lumbares se ven afectados con mayor frecuencia por signos y síntomas de leves a moderados.
La endocarditis es la manifestación más grave de la infección por K. kingae. Suele ocurrir en niños que son un poco mayores que los que padecen infecciones osteoarticulares y, a diferencia de la osteomielitis y la artritis séptica, se acompaña de fiebre alta y un aumento significativo de los niveles de reactivos de fase aguda . A julio de 2014, se había descrito en la literatura un total de 42 pacientes con endocarditis de K. kingae , de los cuales al menos el 20% tenían una edad >4 años. En el momento de la presentación, la mayoría de los pacientes tenían una temperatura corporal de >39 °C, y los niveles medios de VSG y PCR eran, respectivamente, de 60,4 mm/h y 12,5 mg/dL. La valvulopatía era relativamente frecuente, en particular en los niños mayores, aunque solo una minoría había sido diagnosticada previamente con cardiopatías congénitas. Sin embargo, el problema más grave asociado a la endocarditis de K. kingae es la aparición de complicaciones embólicas que pueden llevar a graves consecuencias neurológicas, que se han producido en 13 de los 42 casos descritos: los más frecuentes son los accidentes cerebrovasculares (77%) y la meningitis (46%), que han provocado la muerte de cuatro pacientes (10%). Otras complicaciones de la endocarditis de K. kingae incluyen insuficiencia valvular, shock cardiogénico, infarto pulmonar y abscesos paravalvulares .
Otras infecciones, como las que afectan al tracto respiratorio inferior, al sistema nervioso central y al ojo, son raras . En particular, la meningitis parece ser diferente de las infecciones más comunes de K. kingae porque, en lugar de diagnosticarse en niños más pequeños, se ha producido principalmente en adolescentes .
La tabla 2 resume las principales presentaciones clínicas.
Pronóstico y tratamiento
La mayoría de las infecciones por K. kingae son susceptibles a la mayoría de los antibióticos orales y parenterales que se recetan generalmente para niños pequeños con fiebre y, aunque algunas cepas productoras de β-lactamasa invasivas son resistentes a los antibióticos β-lactámicos y requieren una monitorización adecuada, no parecen condicionar el pronóstico final de las enfermedades invasivas por K. kingae. En consecuencia, aunque no se ha publicado ningún estudio comparativo controlado y no es posible establecer el mejor abordaje antibiótico, la mayoría de las enfermedades invasivas debidas a K. kingae tienen un curso clínico benigno cuando se diagnostican adecuadamente. Sin embargo, los retrasos en el diagnóstico y el ingreso hospitalario son muy comunes. Las infecciones esqueléticas generalmente se recuperan sin secuelas, siempre que se traten de forma inmediata y adecuada, incluida la espondilodiscitis, aunque puede persistir un estrechamiento persistente del espacio intervertebral . La única excepción es la endocarditis, principalmente por sus complicaciones embólicas, la más común de las cuales es el infarto cerebral . Por lo tanto, cuando el diagnóstico de endocarditis de K. kingae es sospechado o verificado, las autoridades de salud recomiendan el uso inmediato de métodos de laboratorio apropiados para obtener información sobre la susceptibilidad antimicrobiana lo antes posible . De acuerdo con la presentación clínica, se puede recomendar la terapia de primera línea generalmente utilizada para osteomielitis, artritis séptica o endocarditis y luego, si K. se confirmará la etiología de kingae, la terapia antimicrobiana se puede optimizar de acuerdo con los resultados de la prueba de sensibilidad antimicrobiana, si está disponible, o utilizando cefalosporina de segunda o tercera generación.
Un problema aún sin resolver es cómo manejar los brotes de infección por K. kingae, pero se ha sugerido que se pueden administrar medicamentos antibacterianos profilácticos para prevenir nuevos casos de enfermedad. Como se ha encontrado que la rifampicina, que es particularmente activa contra K. kingae, que se secreta en la saliva y alcanza altas concentraciones en la mucosa del tracto respiratorio superior, y ha sido eficaz en la erradicación de otros colonizadores faríngeos invasivos como Haemophilus influenzae tipo b y Neisseria meningitidis, se ha sugerido que debe administrarse a una dosis de 10 mg/kg dos veces al día durante dos días, solo o en combinación con amoxicilina 80 mg / kg / día durante dos o cuatro días . Sin embargo, el uso sistemático de profilaxis con rifampicina sigue siendo objeto de debate porque los resultados no siempre han sido satisfactorios como la erradicación de K. kingae solo se logró en algunos de los niños tratados o se observó una nueva colonización por la misma cepa algunas semanas después . Esto no se debió a la resistencia bacteriana, sino que apareció al menos parcialmente debido a la mala conformidad. Además, el uso de profilaxis antibiótica se ve respaldado por el hecho de que no se diagnosticaron más casos de enfermedad invasora de K. kingae en las guarderías afectadas, incluso cuando algunos niños siguen siendo colonizados por la cepa invasora de K. kingae . Sin embargo, detectando un brote de K. la infección por kingae sigue siendo difícil, principalmente debido a la baja tasa de pruebas de K. kingae. Se ha sugerido que un algoritmo para investigar y manejar grupos de infecciones invasoras de K. kingae en guarderías sería útil, pero las muchas áreas controvertidas de intervención y la inclusión de análisis genéticos para guiar el manejo hacen que su uso sea particularmente difícil en áreas geográficas donde no se dispone de instalaciones de laboratorio adecuadas.
