Investigación de lesiones isquémicas y desmielinizantes por vasorreactividad cerebral basada en ecografía Doppler transcraneal: un estudio comparativo

Introducción

El ictus se encuentra entre las principales causas de morbilidad, mortalidad y discapacidad tanto en países desarrollados como en desarrollo, y representa aproximadamente 15 millones de casos nuevos y cinco millones de muertes al año.1,2 Aproximadamente el 85% de todos los accidentes cerebrovasculares son isquémicos y el 10-15% son hemorrágicos.3 El infarto lacunar es el resultado de la isquemia en pequeñas arterias penetrantes llamadas lacunes, y tiene características clínicas y patológicas únicas. Se ha demostrado que la autorregulación cerebral se ve afectada después de la isquemia y el accidente cerebrovascular debido al daño isquémico en las arteriolas y capilares cerebrales.4 Otras afecciones crónicas que afectan a los vasos sanguíneos, como la hipertensión, también pueden provocar un deterioro de la autorregulación cerebral.5 En otras palabras, la isquemia resulta en disfunción de las células endoteliales y de los receptores, así como en la activación del músculo liso, lo que lleva a una autorregulación cerebral deteriorada.6

La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad crónica, inflamatoria, desmielinizante y degenerativa del sistema nervioso central con una prevalencia estimada de 2,93 por 100.000 habitantes que tiene un mecanismo patológico sutil e indeterminado. Una lesión aguda de EM se caracteriza por lesiones hiperintensas en RM cerebral ponderada en T2 y ponderada por difusión (DW) y lesiones hipointensas en imágenes con coeficiente de difusión aparente (ADC) que son similares a los hallazgos en isquemia lacunar aguda. Por lo tanto, es importante diferenciar estas lesiones de los cambios isquémicos.7 Los mecanismos propuestos para la EM incluyen cambios inflamatorios, desmielinización, degeneración axonal y pérdida de oligodendrocitos.8 Sin embargo, estudios recientes han revelado una estrecha relación entre la vasculatura cerebral, el flujo sanguíneo y la EM.9,10 Los estudios histopatológicos de pacientes con EM han revelado varios cambios microvasculares en el tejido cerebral, incluido el engrosamiento o hialinización de paredes venosas y venas pequeñas y trombosis capilar, lo que sugiere una base isquémica para la enfermedad.11 Como se mencionó anteriormente, las placas de infarto lacunar y EM comparten características similares en las imágenes de RM cerebral y ADC ponderadas en T2 y DW. Esto intensifica la diferenciación entre estas dos condiciones y el manejo posterior, porque el manejo de estas dos condiciones es completamente diferente. Sin embargo, se sugiere que la reactividad cerebrovascular es normal en diferentes niveles de actividad de la enfermedad de la EM.10 Por lo tanto, la evaluación de la vasorreactividad cerebral puede ser una herramienta adecuada para diferenciar las lesiones isquémicas de las desmielinizantes.

La vasorreactividad cerebral se pudo evaluar a través de diferentes métodos,incluyendo la ecografía Doppler transcraneal (DCT) 12,imágenes por RM de perfusión con contraste de susceptibilidad dinámica 13,estudio por RM de hipercapnia 9 y medición de endotelina-1 circulante y dimetilarginina asimétrica.14 Las velocidades de flujo en las grandes arterias cerebrales y los cambios de velocidad después de estímulos vasodilatadores, como acetazolamida, CO2 o apnea, podrían evaluarse por medio de ECT.15 El aumento de los niveles de CO2 inducido por la retención de la respiración produce una vasodilatación autorreguladora y un aumento del flujo sanguíneo cerebral (CBF) a la corteza.16,17 Este aumento en el CBF puede proporcionar información valiosa y valiosa sobre la integridad vascular y el funcionamiento adecuado.12 Como los datos sobre las propiedades diferenciadoras de la evaluación de la vasorreactividad cerebral mediante ECT son escasos, realizamos este estudio para investigar los cambios en la reactividad vasomotora cerebrovascular inducida por la retención de la respiración mediante ECT en pacientes con EM e infarto lacunar.

Materiales y métodos

Pacientes

Este estudio de casos y controles se realizó durante un período de 12 meses de marzo de 2011 a marzo de 2012 en el Departamento de Neurología del Hospital Nemazee y en la Clínica Motahari, ambos centros de atención terciaria de salud afiliados a la Universidad de Ciencias Médicas de Shiraz. En este estudio, se incluyeron cuatro grupos de participantes. El primer grupo de estudio incluyó a 28 pacientes ingresados en el Departamento de Neurología del Hospital Nemazee con diagnóstico de infarto lacunar. El infarto lacunar se diagnosticó de acuerdo con lesiones hiperintensas en la RM cerebral ponderada en T2. Además, todos los pacientes tenían secuencias de DWI, e incluimos infartos lacunares agudos y antiguos. Todos los sujetos presentaban déficit motor y/o sensorial y signos atáxicos sin signos de afectación cortical. Todas las lesiones isquémicas en estos pacientes se encontraron en el cerebro profundo dentro del territorio de una sola arteria perforante con un diámetro máximo de 15 mm en la imagen. Se incluyó un grupo de 28 voluntarios sanos emparejados por sexo y edad como grupo de control de sujetos con infarto lacunar. Además, se incluyeron 28 pacientes con EM remitente recidivante (RR) diagnosticada clínicamente de acuerdo con los criterios de McDonald que fueron remitidos debido a una recaída aguda.15 La afectación hemisférica se confirmó en todos los pacientes mediante la detección de lesiones hiperintensas en la resonancia magnética cerebral ponderada en T2. También incluimos a 28 voluntarios sanos emparejados por edad y sexo como controles para el grupo de EM. Se seleccionaron voluntarios sanos de entre los remitidos a los departamentos de neurología de nuestros centros como familiares de pacientes o en la clínica Motahari para el seguimiento de rutina.

Los criterios de exclusión para dos grupos control y pacientes con EM incluyeron cualquier historia de ataque isquémico transitorio (AIT) o accidente cerebrovascular (ACV), estenosis grave de la arteria carótida (>70%), problema cardíaco (fibrilación auricular, infarto de miocardio reciente , endocarditis, miocardiopatía dilatada), EPOC, hipertensión (presión arterial sistólica >140 mmHg, presión arterial diastólica >90 mmHg), diabetes mellitus (DM; azúcar en sangre en ayunas > 126 mg/dL), hipercolesterolemia (colesterol total >200 mg / dL), obesidad, tabaquismo (>1 paquete-año), insuficiencia cardíaca congestiva (mayor que el grado I de la New York Heart Association), enfermedad hematológica y cáncer. Además, excluimos a los participantes que estaban siendo tratados con sustancias hormonales, nitratos, bloqueadores β, bloqueadores de los canales de calcio, anticoagulantes y fármacos vasodilatadores. Los criterios de exclusión para los diagnosticados de infarto lacunar fueron estenosis grave de la arteria carótida (>70%), problemas cardíacos (fibrilación auricular, infarto de miocardio reciente, endocarditis, miocardiopatía dilatada), EPOC, tratamiento con sustancias hormonales, nitratos, bloqueadores β, bloqueadores de los canales de calcio, anticoagulantes y fármacos vasodilatadores hasta 1 semana antes del estudio. Los grupos de casos y controles se compararon por sexo y edad, ya que se ha demostrado que estas dos variables afectan la reactividad vasomotora cerebrovascular y el índice de retención de la respiración (IAH).Se excluyeron 18 Pacientes con EM que tenían infartos lacunares agudos diagnosticados con DWI.

El protocolo del estudio fue aprobado por el comité de revisión institucional de la Universidad de Ciencias Médicas de Shiraz, y se obtuvo la aprobación del Comité de Ética antes de iniciar el estudio. Todos los participantes dieron su consentimiento informado por escrito antes de su inclusión en el estudio.

Protocolo del estudio

Todos los sujetos fueron sometidos a un cuidadoso examen cardiológico y neurológico por el neurólogo residente y un cardiólogo. Se realizó electrocardiografía (ECG) para descartar enfermedades cardiovasculares. La evaluación de laboratorio incluyó FBS, colesterol total y hemograma completo para detectar a personas con DM, hipercolesterolemia y anemia. Todos los sujetos se sometieron a ecografía Doppler de arterias carótidas bilaterales para descartar estenosis grave de la arteria carótida al mismo tiempo que el estudio ECT.

La ecografía de DCT se realizó en todos los pacientes utilizando una máquina multidop de DCT DWL (scimed Ltd / TC22) con una sonda Doppler de onda pulsada de mano de 2 MHz. Todos los TCD fueron realizados por un residente de neurología con experiencia bajo la supervisión del asistente de neurología. La ecografía ECT se realizó a través de una ventana temporal en una habitación tranquila después de al menos 5 minutos de reposo en decúbito supino. La sonda se ajustó hasta obtener una señal ultrasónica máxima. Este punto se encontraba aproximadamente a una profundidad de 50 mm. La sonda se mantuvo en posición para evaluar los parámetros ecográficos de la DTC.

Se registró la velocidad media de flujo (VFM) en la arteria cerebral media (ACM) durante 1 minuto. Posteriormente, se evaluó la vasorreactividad cerebrovascular a hipercapnia por medio de una maniobra de retención de la respiración de acuerdo con el procedimiento descrito previamente por Markus y Harrison.12 Después de la respiración normal, los sujetos recibieron instrucciones de contener la respiración durante 30 segundos. Durante el período de retención de la respiración, el VFM en el ACM se registró de forma continua. Se solicitó a los sujetos que no realizaran una maniobra de Valsalva durante la retención de la respiración porque daría lugar a cambios en la presión arterial (PA) y perturbaría la hemodinámica cerebral.

Luego, el BHI se calculó mediante la siguiente fórmula:

Análisis estadístico

Basado en un IC del 95% y una potencia del 80%, y para detectar diferencias significativas con respecto al ICB entre los cuatro grupos de estudio (p = 0,05, bilateral), se necesitaron 28 pacientes en cada grupo. Para compensar posibles datos no evaluables, reclutamos a 112 pacientes en cada grupo de estudio. Para el análisis de los datos se utilizó el Paquete Estadístico para Ciencias Sociales (SPSS) para Windows, versión 18.0 (SPSS, Chicago, IL, EE.UU.). Las diferencias entre grupos se compararon mediante el análisis de varianza unidireccional (ANOVA). Para la comparación entre grupos, se utilizó la prueba post hoc de Bonferroni. Se utilizó la prueba U de Mann-Whitney para la comparación entre grupos de distribución no normal. Las variables categóricas se analizaron mediante la prueba de chi cuadrado. Para compensar los factores de confusión, también se realizó un modelo de regresión logística multivariante que abarcaba la edad y el sexo como factores independientes. Los datos se notifican como media ± DE y proporciones, según proceda. Se consideró estadísticamente significativo un valor de p bilateral inferior a 0,05.

Resultados

En este estudio se incluyeron un total de 112 sujetos en cuatro grupos de estudio de infarto lacunar y control, así como SM y control. Entre los participantes había 48 (42,9%) hombres y 64 (57,1%) mujeres. La edad media de todos los participantes fue de 41,1 ± 13,7 años (de 19 a 70 años). Las características basales de los pacientes y de los controles se resumen en la Tabla 1.

Tabla 1 Características basales de 112 pacientes y controles incluidos en el estudio actual
Abreviaturas: EM: esclerosis múltiple.

Se encontró que la media del IH en los pacientes con infarto lacunar era significativamente menor en comparación con los controles emparejados por edad y sexo (0,8 ± 0,4 vs 1,2 ± 0,3; p < 0,001). No hubo diferencia significativa entre los pacientes con infarto lacunar y sus controles con respecto a las variaciones de MFVrest (p = 0,264), MFVapnea (p = 0,227) y MFV (p = 0,649) (Tabla 2). Se encontró que la media del IH en los pacientes con EM era comparable con los controles emparejados por edad y sexo (1,02 ± 0,4 vs 1,02 ± 0,3; p = 0).993). No hubo diferencia significativa entre los pacientes con EM y sus controles con respecto a las variaciones de MFVrest (p = 0,849), MFVapnea (p = 0,448) y MFV (p = 0,057) (Tabla 3).

Tabla 2 TCD ecografía características de los sujetos con infarto lacunar y de individuos sanos
Abreviaturas: BHI, la respiración índice; MFV, velocidad de flujo media; TCD, Doppler transcraneal.

Tabla 3 TCD ecografía características de los sujetos con EM y los individuos sanos
Abreviaturas: BHI, la respiración índice; MFV, velocidad de flujo media; MS, la esclerosis múltiple, TCD, Doppler transcraneal.

La media de la IH en los pacientes con EM fue significativamente mayor en comparación con los pacientes con infarto lacunar (1,02 ± 0,4 vs 0,8 ± 0,4; p = 0,040). De la misma manera, los pacientes con EM tuvieron variaciones MFVrest (p = 0,010), MFVapnea (p = 0,002) y MFV (p = 0) significativamente más altas.007) en comparación con los infartos lacunares (Tabla 4). Para compensar factores de confusión como la edad y el sexo, se realizó un modelo de regresión logística multivariante. Se encontró que, después de compensar los factores de confusión, los pacientes con SM tenían un IH comparable a aquellos con infartos lacunares. Además, el BHI fue comparable entre los pacientes con EM y los controles sanos del grupo de infarto lacunar (1,02 ± 0,4 vs 1,2 ± 0,3; p = 0,863).

Tabla 4 TCD ecografía características de los sujetos con EM y los infartos lacunares
Abreviaturas: BHI, la respiración índice; MFV, velocidad de flujo media; MS, la esclerosis múltiple, TCD, Doppler transcraneal.

Discusión

En este estudio de casos y controles, intentamos investigar las propiedades diferenciadoras de la ICH medida por ECT en lesiones cerebrales isquémicas y desmielinizantes. Encontramos que el BHI fue significativamente menor en aquellos con infartos lacunares en comparación con sus controles sanos emparejados por edad y sexo que demostraron una vasorreactividad cerebral alterada en isquemia incluso en pequeñas cantidades (infarto lacunar). Sin embargo, se encontró que los pacientes con EM tenían vasorreactividad cerebral intacta basándose en la observación de que el BHI era idéntico entre los pacientes con EM y los controles sanos. En consecuencia, el ICB fue significativamente mayor en los pacientes con EM en comparación con los pacientes con infarto lacunar. Este hallazgo demuestra que el IAB podría ser un índice fiable y preciso para diferenciar las lesiones isquémicas de las desmielinizantes.

La autorregulación cerebral es el potencial innato de los vasos sanguíneos cerebrales para mantener y regular el CBF en un rango constante a pesar de un amplio rango de niveles de PA sistémica. Los vasos sanguíneos cerebrales realizan la autorregulación a través de un complejo de mecanismos miogénicos, neurogénicos y metabólicos. Varios factores son responsables de la autorregulación cerebral, los más importantes de los cuales incluyen la conductancia vascular y la PA arterial.19 Además, se ha demostrado que las concentraciones arteriales de CO2 son el factor más importante por el cual se regula el FSC.20 Cuando se modifica la presión de perfusión cerebral, los vasos sanguíneos adaptan su resistencia vascular para mantener la CFB en su estado basal.21,22 Los límites inferior y superior de autorregulación cerebral en el humano normotenso se consideran a presiones arteriales medias de 60 y 150 mmHg, entre las cuales el FSC permanece relativamente constante. Se ha encontrado que la autorregulación cerebral está dañada en varias condiciones, incluidas lesiones en la cabeza, 12 accidentes cerebrovasculares isquémicos, 5 y hemorragia subaracnoidea.23,24 Este círculo vicioso impone fluctuaciones en la presión de perfusión en el cerebro y se asocia con un peor pronóstico.

Se ha demostrado previamente que la autorregulación cerebral se ve afectada en el ictus isquémico (incluso en el ictus menor), probablemente secundaria a la disfunción endotelial de la vasculatura cerebral, así como a la trombosis venosa.5,19 El mantenimiento de la perfusión cerebral durante la isquemia y el accidente cerebrovascular es importante para conservar y proteger el tejido penumbral. La autorregulación es responsable de mantener la perfusión cerebral durante el ictus e incluso durante las intervenciones en unidades de ictus, incluida la manipulación de la PA, la movilización y las intervenciones angiográficas. Sin embargo, la autorregulación cerebral se ve afectada secundaria a la isquemia, y esto resulta en un círculo vicioso que conduce al aumento del área isquémica y la disminución de la penumbra. Se ha demostrado que la autorregulación cerebral se ve afectada en ambos hemisferios cuando se produce una isquemia en el territorio de grandes vasos intracraneales. El hallazgo más interesante es que este efecto bilateral parece ser más pronunciado en el accidente cerebrovascular lacunar.5 Se ha demostrado que el deterioro de la vasorreactividad cerebral ocurre dentro de los primeros días después de la isquemia, pero la recuperación dura varios meses.25,26 El deterioro de la autorregulación cerebral en el accidente cerebrovascular está relacionado con el deterioro neurológico agudo, la necesidad de cirugía descompresiva y el mal resultado. Todas estas evidencias están en concordancia con nuestro estudio que reveló alteración de la autorregulación cerebral en el infarto lacunar.

Encontramos que la autorregulación cerebral permanece intacta en pacientes que sufren de EM cuando se compara con controles sanos emparejados por edad y sexo, y esto está en concordancia con un estudio anterior similar.10 Estudios previos han determinado la respuesta autonómica cardiovascular en pacientes con EM en comparación con individuos sanos. Sin embargo, han revelado resultados contradictorios, probablemente debido a diferentes criterios de selección de pacientes. Algunos de estos estudios han demostrado que >50% de los pacientes con SM sufren de disfunción autonómica cardiovascular, mientras que otros no han reportado diferencias significativas en estos pacientes, similares a nuestras observaciones en el presente estudio.27,28 La mayoría de los estudios han reportado una asociación significativa entre el aumento de la gravedad de la EM y la disfunción autonómica cardiovascular.29 En otro estudio, Ozkan et al30 revelaron que las velocidades del flujo sanguíneo fueron significativamente más bajas que las de los controles durante los períodos de ataque, y aumentaron durante el período sin ataque junto con la mejoría clínica. Además, la vasorreactividad fue significativamente mayor durante el período de ataque y disminuyó durante el período sin ataque; sin embargo, todavía fue significativamente mayor que en los controles. Estos hallazgos están de acuerdo con nuestro estudio. Se sugiere que los pacientes con EM tienen una circulación posterior más reactiva que los sujetos sanos.10 En este sentido, Sloper et al31 mostraron que la hipoxia recurrente conduce a la degeneración en los terminales GABA de las neuronas inhibidoras, así como a un fallo en el sistema inhibitorio cortical.

Hay varios factores que afectan la vasorreactividad cerebral y la autorregulación cerebral. Estos factores incluyen el envejecimiento, la esclerosis vascular, la DM y la cerebritis por VIH.32-34 En la corteza cerebral se observan disminuciones relacionadas con la edad en el FSC y el RVC basales, que pueden estar relacionadas con la vulnerabilidad a los trastornos neurológicos con el envejecimiento.32 En nuestro estudio, como los pacientes con EM tenían una edad significativamente menor en comparación con aquellos con infarto lacunar, podría haber afectado los resultados. Sin embargo, encontramos que los pacientes con EM tenían índices comparables con los controles sanos de mayor edad. Así, podemos concluir que los infartos lacunares están asociados con una disminución de la vasorreactividad cerebral, que podría exacerbarse con la edad avanzada. El otro factor que podría afectar la medición de la vasorreactividad en pacientes con EM es el volumen y el número de lesiones.35 Como no hemos realizado volumetría de lesiones por EM, no podemos comentar el tema.

Tuvimos algunas limitaciones con respecto a este estudio, de las cuales la más importante es que tenía una población de estudio pequeña. Se necesitan estudios futuros con poblaciones de estudio más grandes para arrojar luz sobre este tema. La otra limitación fue que los pacientes con infarto lacunar tenían una edad significativamente mayor en comparación con los pacientes con EM.Además, tenían una proporción de hombres a mujeres significativamente mayor en comparación con el grupo de EM. Está bien establecido que el BHI se ve afectado tanto por la edad como por el sexo, siendo más bajo en las mujeres y disminuyendo por la edad, especialmente en las mujeres.18 A pesar de que esto podría ser responsable de la disminución del ICB en los pacientes con EM en comparación con los del grupo de infarto lacunar, la evidencia sugiere que la autorregulación cerebral deteriorada es la razón principal de estos hallazgos.

En conclusión, las lesiones desmielinizantes se asocian a una vasorreactividad mayor en comparación con las isquémicas. En otras palabras, la autorregulación cerebral se ve afectada en el ictus isquémico, mientras que parece permanecer intacta en el SM.Por lo tanto, la vasorreactividad cerebral medida por ECT puede usarse para diferenciar lesiones isquémicas y desmielinizantes.

Agradecimientos

Los autores reconocen la participación de los pacientes y sus familias en el presente estudio. El presente artículo es el resultado de una tesis de la Dra. Anahita Zoghi para el cumplimiento parcial del requisito de un título de especialidad en neurología clínica (beca no 2662). El resumen de este artículo se presentó en el 16º Congreso de la Federación Europea de Sociedades Neurológicas como una presentación de póster con hallazgos provisionales. El resumen del póster se publicó en» Poster Abstracts » en la Revista Europea de Neurología: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1111/j.1468-1331.2012.03889.x.

Divulgación

Los autores no reportan conflictos de intereses en este trabajo.

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