KARAOKE: Aceite de Krill frente a placebo en el tratamiento de la artrosis de rodilla: protocolo para un ensayo controlado aleatorizado

Diseño del estudio

Este ensayo aleatorizado de aceite de krill para OA de rodilla (KARAOKE) es un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de superioridad durante 24 semanas. El ensayo se registró en el Registro de Ensayos Clínicos de Australia y Nueva Zelanda antes del reclutamiento, y la notificación de ensayos se guiará por la declaración de Normas Consolidadas de Notificación de Ensayos (CONSORT). Nuestro objetivo es reclutar una muestra de conveniencia de 260 pacientes con osteoartritis clínica de rodilla, dolor significativo de rodilla y sinovitis por derrame visualizada en RMN. Los pacientes serán reclutados a través de la Red de Ensayos Clínicos de AA, en hospitales públicos australianos en Melbourne, Sídney, Adelaida y Perth y en un instituto de investigación en Hobart, utilizando una estrategia combinada, que incluye la colaboración con médicos generales, reumatólogos y cirujanos ortopédicos, así como la publicidad a través de las redes sociales y locales. Se alentará a los pacientes a ponerse en contacto con su enfermera de investigación local por correo electrónico o por teléfono.

Criterios de inclusión

Los criterios de inclusión son los siguientes: hombres y mujeres ≥ 40 años; con dolor de rodilla significativo en la mayoría de los días (definido como una puntuación de dolor ≥ 40 mm en un EVA de 100 mm); y que cumple con los criterios del American College of Rheumatology (ACR) para OA sintomático de rodilla , evaluado por un médico, y cualquier derrame sinovitis presente en la resonancia magnética (definida como grado 1 o más de acuerdo con la puntuación de GUSANOS modificada ).

Criterios de exclusión

Los criterios de exclusión son los siguientes:

1. Lesión significativa de rodilla en los últimos 6 meses

2. El uso de anticoagulantes, aspirina en dosis altas o AINE, ya que el aceite de krill está contraindicado en estas personas

3. Falta de voluntad para dejar de tomar aceite de krill y medicamentos de aceite de pescado 30 días antes del ensayo y durante el ensayo (lavado mínimo 4 semanas)

4. Otras formas de artritis inflamatoria (especialmente artritis reumatoide y gota)

5. Alergia al marisco

6. Artroscopia o cirugía abierta en la rodilla de «estudio» en los últimos 12 meses

7. Inyecciones de corticosteroides (últimos 3 meses) o ácido hialurónico (últimos 6 meses) en la rodilla índice

8. Mujeres embarazadas o lactantes

9. Uso de cualquier medicamento o dispositivo en investigación dentro de los 30 días previos a la aleatorización

10. Presencia de cualquier enfermedad médica grave que pueda impedir un seguimiento de 24 semanas

11. Incapacidad para dar el consentimiento informado

12. Incapacidad para realizarse una resonancia magnética (claustrofobia, marcapasos, metal en los ojos, metal en las rodillas que interrumpe las imágenes) en el área de interés)

13. Osteoartritis severa de rodilla (estrechamiento del espacio articular (JSN)) en rayos X de grado 3 utilizando el atlas de la Sociedad Internacional de Investigación de Osteoartritis (OARSI) )

Aleatorización y cegamiento

Los participantes del estudio fueron asignados para recibir aceite de krill o placebo en una proporción de 1:1 basada en números aleatorios generados por computadora utilizando un sitio web de aleatorización central alojado en la Universidad de Tasmania utilizando asignación adaptativa (minimización) . Brevemente, el programa de aleatorización examinó el número de participantes que estaban asignados actualmente a cada uno de los dos grupos y luego ajustó los umbrales de aleatorización para que el grupo con el menor número de participantes tuviera una mayor probabilidad de ser seleccionado. La aleatorización se estratificará por sitio de estudio y se podrá acceder a ella a través de un sitio web específico. Esta labor será realizada por funcionarios que no participen directamente en el estudio.

El ensayo controlado aleatorizado será doble ciego, en el que tanto los pacientes como los investigadores evaluarán los resultados sin conocer la asignación del tratamiento. La ocultación de la asignación y el doble cegamiento se garantizarán mediante: 1) el uso de cápsulas blandas idénticas para cada grupo; 2) medidas objetivas de los cambios estructurales de rodilla realizadas por observadores capacitados y ciegos a la asignación de grupo; y 3) medidas subjetivas tomadas por enfermeras de investigación y ciegos a la asignación de grupo.

Se permitirá el desbloqueo de emergencia en situaciones limitadas que afecten a la seguridad de los pacientes del estudio. La Universidad de Tasmania mantendrá el código de desbloqueo para el calendario de aleatorización completo. Los pacientes que no estén ciegos se retirarán del tratamiento, pero seguirán siendo seguidos según el calendario de seguimiento planificado.

Intervención

Las personas elegibles recibirán 2 × 1 g de cápsulas blandas al día de aceite de krill o placebo durante 6 meses. El aceite de krill (producto Superba Boost) contiene 190 mg/g de EPA y 100 mg/g de DHA. El contenido total de omega-3 es de 350 mg/g, el total de omega-6 es de 12 mg/g, por lo que la proporción de omega-3 a omega-6 es de 29. El placebo utilizado es una mezcla de aceites vegetales (aceite de oliva virgen prensado en frío, aceite de maíz, aceite de palmiste, triglicéridos de cadena media), que no contienen EPA ni DHA, y menos de 5 mg/g (0,5%) de otros omega-3 (predominantemente ácido oleico (C18:1n9) y ácido linoleico (C18:2n6)). Tanto el aceite de krill como el placebo se suministran en cápsulas blandas de glicerina opaca no distinguibles. Se agrega una pequeña cantidad de sabor a vainilla a la cáscara de las cápsulas blandas activas y de placebo para garantizar un sabor y un olor uniformes. Todos los pacientes continuarán con la atención habitual por parte de los profesionales de la salud que los tratan.

Procedimiento de estudio y puntos de tiempo

Los asistentes de investigación primero realizarán exámenes de detección por teléfono. Si las comprobaciones tempranas de la elegibilidad del estudio son favorables, se reservará a los participantes para una visita de evaluación cara a cara para determinar la elegibilidad y explicar lo que está involucrado en el estudio. En la visita de detección cara a cara, los pacientes completarán cuestionarios, se harán una radiografía de rodilla y una resonancia magnética, proporcionarán una muestra de sangre y un médico del estudio realizará una evaluación clínica para garantizar que se cumplan los criterios de inclusión. La rodilla del estudio se definirá como aquella con OA sintomática que cumpla todos los criterios de inclusión. Si ambas rodillas cumplen con estos criterios, el médico del estudio decidirá cuál es la rodilla del estudio, por lo general la que tiene la puntuación de dolor más alta.

En el cuadro 1 se esboza el calendario de evaluaciones. Después de la evaluación, se realizarán tres visitas de estudio (semanas 0, 12 y 24). Los mismos asistentes de investigación, que no conocen la asignación del tratamiento, medirán todas las variables clínicas, administrarán cuestionarios, supervisarán el cumplimiento y registrarán los eventos adversos en estas visitas. Mensualmente se enviarán cuestionarios adicionales por correo. Se realizarán resonancias magnéticas en la prueba de detección y en la semana 24; se realizarán radiografías de rodilla en la prueba de detección; se tomarán muestras de sangre en la prueba de detección, en las semanas 12 y 24, y se tomarán muestras de orina al inicio y en la semana 24.

Los participantes dejarán de participar en el estudio si necesitan usar medicamentos que estén contraindicados (aceites marinos, anticoagulantes, dosis altas de aspirina, AINE), dejan de tomar medicamentos del estudio o el participante o los investigadores del sitio solicitan la interrupción.

Control de calidad

Para garantizar una ejecución de alta calidad del juicio de conformidad con el protocolo, los investigadores principales impartirán capacitación a todo el personal encargado de los juicios y le proporcionarán un libro de protocolos normalizado que contendrá detalles de los procedimientos operativos normalizados, los contactos del juicio, las visitas, las mediciones, la supervisión y los formularios de notificación de casos. Los datos se recopilan utilizando los mismos formularios en todos los sitios, estos datos son comprobados por el personal en Hobart y se aclaran las discrepancias.

Resultados primarios

Tenemos dos resultados primarios para este estudio, que evalúan las mejoras en los síntomas y la progresión estructural. Estos son el cambio en el dolor de rodilla evaluado por EVA durante 24 semanas y el cambio en el volumen de derrame-sinovitis evaluado por RMN. Todos los resultados y los puntos temporales de evaluación se enumeran en la Tabla 2.

Otras medidas de resultados

Intensidad del dolor

El dolor de rodilla, el dolor de espalda y el dolor de manos se evaluarán utilizando un EVA de 100 mm preguntando «en esta línea, pensando en su estudio rodilla/espalda/mano más dolorosa, dónde calificaría su dolor, utilizando los últimos 7 días como marco de tiempo» durante 4, 8, 12, 16 y 20 (pero no 24) semanas.

También evaluaremos el dolor utilizando el Índice de Osteoartritis de las Universidades de Western Ontario y McMasters (WOMAC), también durante los 7 días anteriores. Se utilizarán cinco elementos de la escala para el dolor WOMAC en formato EVA de 100 mm para evaluar el dolor al caminar sobre una superficie plana, subir y bajar escaleras, por la noche en la cama, sentado o acostado y de pie erguido durante los últimos 7 días. Los elementos se sumarán para crear una puntuación total de dolor WOMAC (rango 0-500). Los artículos incompletos se tratarán de acuerdo con la guía del usuario de WOMAC . Si solo falta un elemento, los cuatro elementos restantes se promediarán y luego se multiplicarán por cinco. La puntuación de dolor de WOMAC se considerará inválida si falta más de un elemento.

Función de rodilla

La función de rodilla se evaluará utilizando WOMAC . Diecisiete elementos de la escala funcional WOMAC en formato EVA de 100 mm se utilizarán para evaluar la función durante la bajada de escaleras, la subida de escaleras, el levantarse de estar sentado, de pie,inclinarse hacia el suelo / recoger un objeto, caminar sobre una superficie plana, entrar/salir del automóvil, ir de compras, ponerse calcetines/medias, levantarse de la cama, quitarse calcetines/medias, acostarse en la cama, entrar/salir del baño, sentarse, subir/bajar del inodoro, tareas domésticas pesadas y tareas domésticas ligeras durante los últimos 7 días. Los elementos se sumarán para crear una puntuación total de la función WOMAC (rango 0-1700). Si faltan dos o menos artículos, los artículos restantes se promediarán y luego se multiplicarán por 17 . La puntuación de la función WOMAC se considerará inválida si faltan más de dos elementos.

Resultados de resonancia magnética

Se realizará una resonancia magnética de la rodilla del» estudio » (detección, semana 24). Las rodillas se visualizarán en el plano sagital en una unidad de resonancia magnética de cuerpo completo de 1,5 T o 3 T utilizando una bobina de rodilla dedicada. Las secuencias incluirán una secuencia tridimensional de eco de espín rápido (3D) de saturación de grasa ponderada en T2 (volumen de sinovitis por derrame, defectos del cartílago, LMO); secuencia de adquisición recuperada del gradiente de saturación de grasa 3D ponderada en T1 (volumen del cartílago, grosor del cartílago); y mapeo de T2 (Tabla 3).

Sinovitis por derrame de rodilla

La sinovitis por derrame de rodilla se define como la presencia de una señal equivalente de líquido intraarticular en la secuencia de RM ponderada en T2 (Fig. 1). Se utilizará un sistema modificado de puntuación de Imágenes por Resonancia Magnética de Órganos completos (WORMS) para evaluar la sinovitis por derrame (grado 0 a 3) semicuantitativamente en cuatro regiones de interés (ROI; bolsa suprapatelar, porción central, receso femoral posterior, receso subpoplíteo) en términos de la distensión máxima estimada de la cavidad sinovial. La puntuación más alta para cualquiera de los cuatro ROI se utilizará como derrame máximo de la rodilla. La fiabilidad intraclase evaluada como κ ponderado en 50 imágenes seleccionadas aleatoriamente fue de 0,63-0.75 en diferentes subregiones, y la fiabilidad de los evaluadores interclasistas fue de 0,65 a 0,79 .

El volumen de sinovitis por derrame se medirá utilizando un método de segmentación semiautomático de acuerdo con la señal de equivalente de líquido intraarticular sección por sección en cada ROI. El renderizado final de volumen en 3D se generará utilizando un software de generación de imágenes interno comercial. El cambio en el volumen de derrame-sinovitis se calcula restando los valores basales de los valores de seguimiento. La fiabilidad intra-evaluador fue de 0,97 en toda la articulación (0,98 en la bolsa suprapatelar y 0,95 en la porción central). La fiabilidad entre evaluadores fue de 0,99 en toda la articulación (0,99 en la bolsa suprapatelar y 0,93 en la porción central). El volumen de sinovitis por derrame estuvo altamente correlacionado con la puntuación de sinovitis por derrame (rho 1/4 0,77, P < 0,01 para el total; rho 1/4 0,91, P < 0,01 para la bolsa suprapatelar; y rho 1/4 0,77, P < 0,01 para la porción central) .

Diferenciar los derrames de la sinovitis en las imágenes de RM requiere la administración de un agente de contraste (gadolinio), que puede causar nefrotoxicidad. Si bien esto es raro, no consideramos que los beneficios de tal diferenciación entre sinovitis y derrame justifiquen el riesgo para los participantes de nuestro estudio, y por lo tanto no lo hemos utilizado.

Lesiones de médula ósea

Las lesiones de médula ósea (LMO) se definirán como un área de hiperintensidad mal definida en el hueso subcondral en la RMN. Se evaluarán las BML en las secuencias sagitales ponderadas en T2 en los sitios tibial medial, femoral medial, tibial lateral, femoral lateral y rótula utilizando un sistema de puntuación de GUSANOS modificado . El tamaño máximo de cada lesión también se medirá utilizando cursores de software aplicados a la zona más grande de la lesión, como se describió anteriormente . Hemos demostrado un coeficiente de correlación intraclase (CCI) de 0,97 utilizando este método. El tamaño total de la LBM se calculará como la suma de cada lesión en los sitios tibial medial, femoral medial, tibial lateral, femoral lateral y rótula.

Ultrasonido

Se tomarán imágenes de las rodillas con un equipo de ultrasonido Esaote Mylab 70 VXG en Perth (tabla 4), con escaneos realizados por un único ecógrafo. Las imágenes se almacenarán para volver a leerlas para determinar la fiabilidad intra-lector).

La sinovitis en la bolsa supra rótula se definirá como una combinación de hipertrofia sinovial y derrame (utilizando Medidas de Resultado en definiciones de Reumatología (OMERACT)) y se puntuará en una escala de 0-3 con grado 0 = sinovitis, grado 1 = distensión mínima del receso por material hipoecoico o anecoico interno anormal (en relación con el tejido graso subdérmico), grado 2 = distensión moderada o agrandamiento del receso por material hipoecoico o anecoico interno anormal (en relación con el tejido graso subdérmico) con material plano o anecoico límite superficial cóncavo, y grado 3 = distensión severa o agrandamiento del rebaje por material hipoecoico o anecoico interno anormal (relativo al tejido adiposo subdérmico) con límite superficial abultado. La profundidad de derrame (mm) se medirá solo en la bolsa suprapatelar (SPP), a partir de una imagen longitudinal de línea media fija, midiendo la profundidad máxima de derrame en este plano.

En el SPP, la región parapatelar media y la región parapatelar lateral, la hipertrofia sinovial, el derrame y la señal doppler de potencia (definida mediante definiciones de OMERACTO ) se calificarán como ausente (0) o presente (1).

Prueba de umbral de dolor por presión

La prueba de umbral de dolor por presión (PPT) se realizará utilizando un algómetro de presión (FDN200, Wagner Instruments, EE.UU.) con un área de sonda de 1 cm2, que ejerce presiones de hasta 200 N/cm2/2000 kPa. El PPT se determina utilizando una intensidad de estímulo ascendente (rampas de aumento lento de 50 kPa / s (~ 0.5 kg / cm2s) aplicados bilateralmente sobre los tres sitios de prueba: la articulación afectada (rodilla, evaluada sobre la tibial por debajo de la línea de la articulación medial), una articulación no afectada (articulación radionar proximal ipsilateral) y sobre la eminencia tenar. Se pide al participante del estudio que notifique al examinador tan pronto como la sensación se vuelva dolorosa y se registre la presión ejercida. El PPT se determina por la media del umbral a partir de una serie de tres intensidades de estímulo aplicadas cada una como una rampa de aumento lento de 50 kPa/s.

Criterios de respuesta OMERACT–OARSI

La respuesta al aceite de krill se evaluará utilizando el conjunto de criterios de respuesta OMERACT–Osteoartritis Society International (OARSI). Se clasificará a los participantes como respondedores si tienen una mejoría alta en el dolor (utilizando la EVA) o la función (utilizando la escala de funciones de WOMAC) de ≥ 50% y un cambio absoluto ≥ 20; o si tienen un cambio relativo positivo (≥ 20%) o absoluto (≥ 10) en dos de cada tres de la evaluación global del dolor, la función o el paciente.

Fuerza muscular de las extremidades inferiores

La fuerza muscular de las extremidades inferiores es un correlato clave del dolor y, por lo general, aumenta cuando el dolor se reduce . Evaluaremos la fuerza de las piernas de las extremidades inferiores en ambas piernas simultáneamente, utilizando un dinamómetro (Medidor Muscular TTM, Tokio, Japón) como se describió anteriormente . Esto se hace por duplicado y se utiliza la media de las dos estimaciones. Los músculos medidos en esta técnica son principalmente los cuádriceps y los flexores de la cadera. La estimación de repetibilidad publicada previamente (α de Cronbach) para este método es de 0,91 .

La medida del dolor intermitente y constante de la osteoartritis

El dolor intermitente y constante de la osteoartritis (ICOAP) es una medida multidimensional específica de la osteoartritis diseñada para evaluar de manera integral la experiencia de dolor en personas con osteoartritis de cadera o rodilla. Esto incluye la intensidad del dolor, la frecuencia y el impacto en el estado de ánimo, el sueño y la calidad de vida, independientemente del efecto del dolor en la función física , en los últimos 7 días. Contiene 11 ítems en dos dominios con dos ítems suplementarios sobre la previsibilidad del dolor intermitente, y utiliza escalas de valoración con cinco categorías de respuesta, p.ej., «en absoluto»,» ligeramente»,» moderadamente»,» severamente «y» extremadamente». Cada elemento ICOAP se puntúa de 0 a 4; los datos que faltan se tratan de acuerdo con las reglas de la guía del usuario . Las puntuaciones se producen para cada subescala por separado sumando las puntuaciones de subescala para cada elemento y luego normalizando cada puntuación de 0 (sin dolor) a 100 (dolor extremo). El ICOAP es fiable (α 0,93 de Cronbach, ICC 0,85) y válido .

Calidad de vida

La calidad de vida se evaluará mediante el cuestionario de Evaluación de la Calidad de Vida (AQoL-6D), que evalúa seis dimensiones calificadas por separado (Vida Independiente, Relaciones, Salud Mental, Afrontamiento, Dolor y Sentidos), cada una con números de ítems variables y niveles de respuesta . El AQoL-6D tiene buenas propiedades psicométricas . Las puntuaciones de utilidad se calcularán en función de los métodos publicados en el sitio web de AQoL con un rango de 0 a 1, donde 0 indica el peor estado de salud y 1 el mejor.

Muestras de sangre

Se obtendrán muestras de sangre en ayunas de los participantes del estudio en la prueba de detección, 12 y 24 semanas. Se analizarán muestras de glucosa en ayunas, lípidos (total, HDL y LDL) y hsCRP. La sangre será probado frescos o almacenado a − 80 °C.

Otras evaluaciones

Radiografías

Una posición anteroposterior semiflexed radiografía del ‘estudio’ de la rodilla se realiza en el cribado. Las radiografías se clasificarán para el estrechamiento del espacio articular y los osteofitos en una escala de cuatro puntos (0-3) utilizando el atlas OARSI . En nuestras manos, este método tiene una reproducibilidad muy alta con un ICC de 0,98 para estrechamiento del espacio articular y 0,99 para osteofitos .

Antropometría

Estos incluyen estatura (estadiómetro) y peso (básculas electrónicas) e índice de masa corporal (IMC) (peso/alta2) medido en las semanas 0, 12 y 24.

painDETECT

El dolor neuropático se evaluará mediante el cuestionario de painDETECT (- 1 a 38) en la selección para proporcionar información sobre el nivel de contribuciones nociceptivas y/o neuropáticas al dolor. Una puntuación de painDETECT < 12 se define como dolor neuropático improbable, y 13-18 como dolor neuropático posible .

Medicación concomitante

El uso de analgésicos se registrará mediante cuestionario en todas las visitas. Se les pedirá a los participantes que mantengan los medicamentos lo más estables posible (incluidos los AINE) y que usen paracetamol como medicamento de rescate. No se permitirá el uso de aceite de pescado y krill durante el ensayo, y el uso debe cesar 2 semanas antes de la aleatorización. Los participantes que comiencen la terapia anticoagulante serán retirados del ensayo. Evaluaremos el uso de analgésicos a partir de los datos de los medicamentos.

Adivinación y cumplimiento del tratamiento

Se preguntará a los participantes del estudio qué tratamiento creen haber recibido en las evaluaciones de 12 y 24 semanas con las siguientes opciones: aceite de krill, placebo o no estoy seguro.

La adherencia al tratamiento también se evaluará en las evaluaciones de 12 y 24 semanas por métodos estándar de recuento de píldoras .

Evaluación de la seguridad

Se controlarán las reacciones adversas durante todo el estudio. El monitoreo estándar de seguridad y eficacia se realizará a través de visitas cara a cara regulares y llamadas telefónicas entre visitas. Se pide a los pacientes que comuniquen espontáneamente cualquier acontecimiento adverso al personal investigador. Los detalles del evento adverso y su relación con la intervención del estudio se registrarán e informarán a los Comités de Ética de Investigación en Seres Humanos locales de acuerdo con los requisitos de los comités individuales.

Cálculos del tamaño de la muestra

Utilizando datos de otro ensayo realizado en nuestro centro , suponiendo una diferencia de 10 mm entre el aceite de krill y el placebo en la escala de dolor EVA (reducción de las puntuaciones de dolor EVA en el grupo placebo en -15,5 ± 25,5 mm durante 12 semanas) y utilizando suposiciones de 90% de potencia y 5% de probabilidad de error tipo 1 (alfa = 0,05), necesitaremos 234 participantes. Ajustando el 10% de pérdida para el seguimiento, necesitamos 260 participantes (130 en cada brazo). Según los datos del volumen de derrame-sinovitis en nuestro ECA de vitamina D para AA de rodilla, hubo 13,7 ml (DE = 10.7) en el grupo placebo y 13,6 ml (8,1) en el grupo activo (en aquellos con sinovitis por derrame en el momento del reclutamiento, es decir, el 60%) al inicio del tratamiento . Con 234 sujetos tendremos un 90% de potencia para detectar una diferencia de 4,5 ml. Es probable que veamos al menos una reducción de esta cantidad con un tratamiento que se dirija efectivamente a la inflamación. El nivel que refleja la importancia clínica es incierto, pero este nivel es aproximadamente 2,5 veces el cambio que se podría esperar con un error de medición. Además, los datos modelados de nuestra cohorte de Tasmania a largo plazo demuestran que una reducción del tamaño de la sinovitis por derrame en 4,5 ml disminuirá la necesidad de reemplazo articular en un 30% a lo largo de 13 años (datos no publicados).

Análisis estadístico

Los análisis primarios serán análisis por intención de tratar de resultados primarios y secundarios. Los análisis por protocolo se realizarán como análisis secundarios.

Los cambios en el dolor de rodilla, el tamaño de la sinovitis por derrame de rodilla y cualquier otro resultado que se recogió utilizando una escala lineal se analizarán utilizando un modelo lineal mixto con el tratamiento, el mes y su interacción (tratamiento × mes) como covariables, así como el resultado medido al inicio y la interacción basal con el mes. La incidencia de acontecimientos adversos se evaluará mediante regresión binomial logarítmica. Los datos correlacionados dentro de los centros de ensayo y las medidas repetidas se abordarán utilizando la identificación del centro de ensayo y del paciente como intercepciones aleatorias. El mes se tratará como efecto aleatorio para permitir diferentes efectos de tratamiento entre los pacientes a lo largo del tiempo. La sensibilidad de los modelos a la estructura para los efectos aleatorios y las estructuras de covarianza se evaluará mediante pruebas de razón de verosimilitud. El cambio en las medidas de los resultados dentro de cada grupo y las diferencias en los cambios entre los grupos desde el inicio hasta el seguimiento se calcularán utilizando combinaciones lineales de los coeficientes estimados. Si hay desequilibrios basales en las covariables entre los grupos de tratamiento, consideraremos ajustarlos en función de si consideramos que el desequilibrio es clínicamente significativo. Los datos faltantes causados por la pérdida de seguimiento y la falta de respuestas se abordarán agregando variables que tienen datos completos en la línea de base y pueden explicar la falta de respuesta a los modelos de regresión.

Se realizará un análisis secundario de los datos faltantes en personas con adherencia completa a la medicación (por ejemplo, > 80% de las cápsulas blandas) y utilizando la imputación. Las variables basales con datos completos se utilizarán para la imputación de datos suponiendo que faltan al azar.

Se realizarán análisis de subgrupos para examinar qué subgrupos pueden responder mejor al tratamiento. Estos incluirán el tamaño del derrame, el AA radiográfico de rodilla, la co-patología presente en la RMN, las características del dolor, los niveles de marcadores inflamatorios y las mediciones de lípidos séricos. La significación estadística se establecerá como un valor de P bilateral < 0,05.

Integridad y gestión de datos

Los datos se registrarán mediante formularios de informe de casos y se procesarán de forma centralizada en el Instituto Menzies de Investigación Médica, Universidad de Tasmania. Las copias impresas de los formularios de reporte de casos se almacenarán en un área cerrada en cada sitio de estudio con acceso seguro y restringido. Los datos electrónicos se almacenarán en servidores protegidos por contraseña con acceso restringido. Todos los datos recopilados se mantendrán estrictamente confidenciales. Se realizarán copias de seguridad diarias de todos los datos electrónicos para minimizar el riesgo de pérdida de datos. La transferencia de datos se cifrará con todos los datos desidentificados. Solo los miembros del equipo de investigación que necesiten ponerse en contacto con los pacientes del estudio, introducir datos o realizar un control de calidad de los datos tendrán acceso a la información del paciente.

Una vez finalizado el estudio, se archivarán copias en papel de los datos en un almacenamiento seguro. Los identificadores no se eliminarán en caso de que sea necesario el seguimiento de los pacientes del estudio; sin embargo, los datos electrónicos se seguirán conservando en una base de datos electrónica segura. Esto permanecerá protegido con contraseña y con acceso solo a los investigadores del estudio, a menos que el equipo del estudio autorice lo contrario.

Retirada

Si los pacientes se retiran del estudio antes de los 6 meses de seguimiento, se registrarán el motivo y la fecha. Se considerará una resonancia magnética temprana para los participantes que no puedan hacer la visita final.

Roles y responsabilidades y monitoreo

La Universidad de Tasmania (como patrocinador del ensayo) y los investigadores principales son responsables de todos los aspectos del ensayo, incluido el diseño, la conducta y la supervisión. Los investigadores principales supervisarán la ejecución y el progreso del proyecto en cada sitio. El coordinador de ensayos visitará cada lugar del estudio para asegurarse de que todos los procedimientos del ensayo cumplan con el protocolo del ensayo. Los investigadores principales y el equipo de investigación celebrarán teleconferencias periódicas para garantizar la ejecución eficiente del estudio y el seguimiento continuo de los progresos del estudio, y distribuirán documentos resumidos después de cada reunión. El aceite de krill tiene un buen perfil de seguridad y está disponible de venta libre, por lo que no planeamos usar un tablero de monitoreo de seguridad de datos. El ensayo también está siendo monitoreado en cada sitio por un reumatólogo practicante.

Planes de difusión

Los resultados de este estudio se presentarán en conferencias y se publicarán en revistas científicas. Cualquier nota o publicación que surja de nuestra investigación será desidentificada. Solo se presentarán los resultados estadísticos agregados.

Los resultados del proyecto se difundirán para estudiar a los pacientes utilizando un lenguaje no técnico. La difusión de los resultados generales del estudio a los pacientes se realizará de forma no identificada y se basará en toda la población del estudio. El documento científico estará disponible para su difusión entre los participantes en el estudio.