Objetivo de investigación
Nuestros objetivos generales son diseñar, sintetizar químicamente y caracterizar agonistas y antagonistas farmacológicamente nuevos para los cuatro subtipos de receptores de adenosina (ARs) y ocho subtipos de receptores P2Y y explorar su potencial para tratamiento de enfermedades humanas.
Investigación actual
Soy un químico medicinal con intereses en la estructura y farmacología de los receptores y en el desarrollo de fármacos que actúan como agonistas o antagonistas de los receptores acoplados a proteínas G (GPCR). Mi enfoque actual está en los receptores de purinas, que abarcan tanto los receptores de adenosina como los receptores P2, que son activados por ATP, UTP y otros nucleótidos extracelulares. Mi laboratorio ha adoptado un enfoque interdisciplinario para estudiar los aspectos químicos y biológicos de estos receptores. Hemos utilizado modelos convergentes, mutagénesis y enfoques de actividad de estructura para recopilar información sobre la estructura tridimensional de los receptores y su relación con las funciones de unión y activación. La determinación de las estructuras cristalográficas de rayos X del receptor P2Y1 y un receptor de adenosina A2A unido a un agonista por nuestro laboratorio en colaboración con Ray Stevens del Scripps Research Institute está proporcionando un nuevo camino para diseñar fármacos que actúen en estos receptores. Hemos desarrollado un enfoque funcionalizado de congéneres para el diseño de fármacos que permite la inclusión de grupos informadores como los fluoróforos. Los nuevos ligandos (moléculas pequeñas) para estos receptores se desarrollan utilizando enfoques sintéticos clásicos y también mediante métodos semiracionales basados en el modelado molecular y el diseño de plantillas. Los receptores son modelados por computadora por homología a GPCR de estructura conocida, y los modelos para el reconocimiento de ligandos son probados y refinados usando mutagénesis dirigida al sitio de las proteínas receptoras. Recientemente, la participación de bucles extracelulares de GPCR se ha implicado en la unión de receptores de moléculas pequeñas. Estamos interesados en correlacionar la estructura de los receptores y los fármacos moleculares pequeños con las propiedades farmacológicas.
Las sustancias desarrolladas como agentes potentes y selectivos que actúan a través de los receptores de adenosina y P2 han demostrado ser útiles como sondas farmacológicas y tienen potencial para tratar enfermedades del sistema nervioso central, el sistema inmunitario y el sistema cardiovascular. Los logros recientes incluyen el diseño y la síntesis de los agonistas y antagonistas de los receptores de adenosina A3 altamente potentes y selectivos, utilizando una combinación de selección de biblioteca y optimización de ligandos conocidos de los receptores de adenosina. Se ha demostrado que estas sustancias son eficaces en modelos de tratamiento para el glaucoma, el cáncer, el accidente cerebrovascular y la isquemia cardíaca. Dos agonistas selectivos del receptor de adenosina A3 desarrollados en nuestro laboratorio se encuentran actualmente en ensayos clínicos para carcinoma hepatocelular, glaucoma, psoriasis y artritis reumatoide. Recientemente publicamos en colaboración con Daniela Salvemini de la Universidad de St. Louis el efecto protector de los agonistas A3 en modelos animales de dolor neuropático. Esta afección puede acompañar el tratamiento con medicamentos quimioterapéuticos para el cáncer. Por lo tanto, los agonistas A3 podrían reducir este efecto secundario y permitir que continúe el tratamiento anticanceroso que salva vidas. Hemos descubierto agonistas A3 altamente específicos que reducen el dolor neuropático en el ratón y la rata y previenen su desarrollo. Recientemente encontramos un agonista del receptor de adenosina A1 que tiene efectos antisépticos en ratones sin algunos de los efectos secundarios asociados con dichos agonistas en el pasado. Hemos sintetizado los primeros antagonistas selectivos del receptor P2Y1 a través de la funcionalización de los nucleótidos de adenina. Los antagonistas se optimizaron con la ayuda de modelos de homología de receptores. Estas sustancias han demostrado ser eficaces en modelos de tratamiento antitrombótico, debido al bloqueo de los efectos proagregantes del ADP. Las sondas farmacológicas diseñadas en nuestra sección se han utilizado para demostrar la conexión entre los receptores de purinas y la apoptosis (muerte celular programada). Los agonistas del receptor de adenosina A3 a bajas concentraciones y los agonistas del receptor P2Y6 tienen efectos antiapoptóticos. Además, los agonistas P2Y6 promueven la liberación de insulina en las células de los islotes pancreáticos. Actualmente estamos explorando el papel de varios receptores P2Y en el ratón.
Otro método potencial de uso de los efectos protectores de la activación de la RA se ha logrado a través de la ingeniería de receptores. Los receptores de adenosina A3 mutantes constitutivamente activos, en principio, podrían ser entregados por vectores dirigidos a tejidos para terapia génica. Además, hemos introducido el enfoque de neoceptores, también destinado a su uso eventual en terapia génica, en el que el sitio de unión del agonista putativo se rediseña para aceptar solo moléculas agonistas alteradas de manera complementaria. La comprensión del reconocimiento de agonistas por parte de los receptores se puede obtener usando mutagénesis dirigida al sitio y modelado molecular. Estamos explorando conceptualmente este enfoque con ligandos agonistas hechos a medida («neoligands») que son selectivos para el neoceptor y no para el receptor nativo, en combinación con la mutagénesis del receptor. El concepto de neoceptor se ha aplicado hasta ahora a los receptores de adenosina A1, A2A y A3.
Aplicando nuestra investigación
Nuestros ligandos receptores selectivos se utilizan como sondas farmacológicas del papel de los nucleósidos y nucleótidos extracelulares en el cerebro y en los tejidos periféricos. Más de 35 compuestos de nuestro laboratorio están disponibles comercialmente como herramientas de investigación y se utilizan para avanzar en la investigación en cientos de laboratorios (PDF, 175.4 KB) . Nuestros propios estudios internos y colaboraciones externas incluyen estudios del papel de estos receptores y posibles tratamientos para trombosis, enfermedad de Parkinson, enfermedades inflamatorias, cáncer, diabetes, dolor neuropático crónico y epilepsia.
Necesidad de estudio adicional
La relación entre la estructura del fármaco y la actividad biológica requiere un sondeo adicional. El estudio de los GPCR, incluidos los receptores purinérgicos, proporciona vías prometedoras para el desarrollo de nuevas terapias farmacológicas para el tratamiento de enfermedades crónicas.
