RECEPTORES de 5-HT2
Los receptores de 5-HT2 se pueden etiquetar en el cerebro humano usando ketanserina como ligando. Las propiedades farmacológicas de estos receptores en el cerebro humano son similares, pero no idénticas, a las que se encuentran en el cerebro de rata. De hecho, algunos compuestos de cornezuelo de centeno (mesulergina, metisergida) que muestran una alta afinidad por los receptores 5-HT2 en el cerebro de la rata presentan una afinidad menor en los seres humanos (Pazos et al., 1984a; Hoyer et al., 1986b).
Se ha examinado en detalle la distribución anatómica de estos receptores en el cerebro humano (Pazos et al., 1987b). La corteza cerebral presenta las densidades más altas de receptores 5-HT2, con solo ligeras diferencias regionales. En la isocórtex, generalmente se observa un patrón laminar de distribución. Incluye la presencia de densidades muy altas de unión de ketanserina principalmente sobre la parte externa (Va) de las capas piramidales (III) y ganglionares. La cantidad de unión varía de alta a intermedia en las otras capas (Figura 5F; Tabla 4). Una excepción a este patrón es el área estriada, donde la capa IVc, que recibe proyecciones del cuerpo geniculado lateral, contiene una densidad muy alta de receptores 5-HT2. Existen ligeras diferencias cuantitativas entre las diferentes áreas corticales estudiadas, siendo el giro recto el más marcado (Tabla 4).
Este patrón de distribución también está presente en la corteza cingulada (proisocórtex). En la corteza entorrinal (alocórtex), a nivel del giro parahippocampalis, la ketanserina etiqueta intensamente las capas I, II, III y V, siendo la capa III la más enriquecida (Figura 4F; Tabla 4).
Además de la corteza, otras áreas del cerebro humano contienen densidades importantes de receptores 5-HT2, incluida la amígdala, el claustro y el hipotálamo (Pazos et al., 1987b) (gráficos 1F y 2F; Cuadro 4).
El caudado, putamen y accumbens contienen densidad intermedia de receptores 5-HT2 (Figuras 1F y 2F). En contraste, el globo pálido es pobre en la unión específica de ketanserina. En el cerebro anterior basal, las densidades intermedias a bajas de los sitios 5-HT2 están presentes en la sustancia innominada (Figura 2F; Tabla 4). Es digno de mención mencionar el alto nivel de unión inespecífica de ketanserina sobre los ganglios basales.
En la amígdala, se puede ver una alta densidad de receptores 5-HT2 sobre el núcleo lateral. Los núcleos basales y corticales contienen una concentración intermedia de granos autorradiográficos. Los núcleos amigdaloides restantes presentan bajos niveles de unión (Tabla 4).
El claustro también contiene un alto nivel de unión a la ketanserina, principalmente en los aspectos caudales (Figuras 1F y 2F; Tabla 4). En el hipotálamo, los cuerpos mamilares están muy enriquecidos en receptores 5-HT2 y, junto con la corteza, contienen la mayor densidad de estos receptores en todo el cerebro humano. En el resto del hipotálamo, las concentraciones de granos autorradiográficos de ketanserina varían de intermedias a bajas (Tabla 4).
Sobre la formación del hipocampo, la densidad de los receptores 5-HT2 está en el nivel intermedio, con el etiquetado concentrado sobre las capas piramidales y moleculares del campo CA1 (Figura 4F; Tabla 4). Por el contrario, el tálamo es generalmente pobre en estos receptores (Tabla 4).
El cerebelo, el tronco encefálico y la médula espinal comparten un patrón similar de etiquetado con ketanserina 5-HT2. El nivel de unión específica en estas regiones es bajo, y debe tenerse en cuenta que varios núcleos contienen altos niveles de unión a ketanserina no reemplazable. Este es el caso de la sustancia negra, el locus ceruleus, la sustancia gelatinosa y el núcleo dentado cerebeloso, entre otros (Figura 3F; Tabla 4).
La presencia de densidades muy altas de receptores 5-HT2 en el neocórtex, especialmente sobre las capas celulares piramidales, que reciben aferentes de varias estructuras centrales, sugiere su participación en la regulación de muchas funciones cerebrales. Estos podrían incluir actividades motoras y sensoriales, funciones visuales y auditivas, y sistemas integradores superiores. La mayoría de los efectos centrales que parecen estar mediados por los receptores 5-HT2 en animales son síndromes excitatorios de comportamiento motor, como espasmos de cabeza, temblores de perro mojado o convulsiones clónicas inducidas por triptamina (Colpaert y Janssen, 1983; Green et al., 1983; Yap y Taylor, 1983; Lucki et al., 1984; Leysen et al., 1985). La importante concentración de receptores 5-HT2 en la corteza motora y los ganglios basales apoya un papel de estos receptores en la regulación de la actividad motora en humanos. De manera similar, se puede sugerir una participación de estos receptores en el control de la actividad visual, porque las áreas visuales corticales primarias y secundarias y el claustro contienen altas densidades de unión a la ketanserina.
La presencia de altas densidades de receptores 5-HT2 sobre la corteza y el sistema límbico (cuerpos mamilares, hipocampo, cortezas cinguladas y entorrinales, núcleos amigdaloides) proporciona un apoyo anatómico a la implicación propuesta de estos receptores en la ansiedad, la depresión y la demencia senil. De hecho, los efectos ansiolíticos de algunos antagonistas de 5-HT2 se han descrito recientemente (Colpaert et al., 1985). Además, una gran cantidad de datos experimentales apoyan que el tratamiento antidepresivo crónico induce una regulación descendente en los receptores 5-HT2 en el cerebro de rata (Peroutka y Snyder, 1980; Anderson, 1983; Mikuni y Meltzer, 1984), lo que lleva a la sugerencia de que el número de estos receptores podría aumentar en pacientes depresivos, Sin embargo, esta hipótesis no se ha demostrado claramente hasta ahora (Crow et al., 1984).
La disminución de los receptores 5-HT2 en algunas áreas cerebrales de pacientes que sufren demencia senil del tipo Alzheimer ha sido encontrada por varios grupos (Cross et al., 1984, 1988; Perry et al., 1984). Este hecho, además de sugerir nuevas estrategias terapéuticas para esta enfermedad, apoya aún más el papel de la transmisión de 5-HT, a través de los receptores 5-HT2, en las funciones integradoras superiores.
