Por Emily F. Collier, MD; Roy S. Herbst, MD, PhD; y Sarah B. Goldberg, MD, MPH
Publicado: Agosto 14, 2019
KEYNOTE-010 es un estudio abierto de fase II/ III en el que se comparó pembrolizumab (2 mg/kg o 10 mg/kg cada 3 semanas) con docetaxel en pacientes de CPCNP avanzado tratados previamente con una puntuación de proporción tumoral (TPS) PD-L1 del 1% o superior (Fig. 1). El tratamiento se continuó durante un máximo de 35 ciclos (aproximadamente 2 años), con la opción de repetir el tratamiento con un segundo ciclo de pembrolizumab en el momento de la progresión. Las variables primarias fueron supervivencia global (SG) y supervivencia sin progresión (SLP), con variables secundarias de tasa de respuesta global y duración de la respuesta. Los resultados del análisis inicial se publicaron en The Lancet en 2016 y demostraron una mejora significativa de la SG en una mediana de seguimiento de 13 meses, con una mediana de SG de 12,7 meses para pembrolizumab versus 8,5 meses para docetaxel (CRI 0,61; p < 0,0001).1 Esto llevó a que la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos aprobara el pembrolizumab en pacientes de CPCNP metastásico tratado previamente cuyos tumores expresan PD-L1 (TPS ≥ 1%).
Los resultados de KEYNOTE-010 fueron parte de una revolución terapéutica en el manejo del CPCNP y estimularon la adaptación casi universal de la inmunoterapia como tratamiento de segunda línea para esta enfermedad. Resultados similares con otros inhibidores de puntos de control de PD-1/ PD-L1,como nivolumab2, 3 y atezolizumab4, consolidaron el papel de la inmunoterapia en el tratamiento del CPCNP. El estudio KEYNOTE-010 fue también el primer estudio de fase III publicado para demostrar la utilidad de seleccionar pacientes en función del estado de expresión de PD-L1 del tumor.1
Datos actuales
Los resultados actualizados de KEYNOTE-010 se presentaron en el Congreso de la Sociedad Europea de Oncología Médica 2018.5 De acuerdo con el análisis final notificado previamente1,los resultados actualizados de eficacia y seguridad de KEYNOTE-010 (con una mediana de seguimiento de 42,6 meses) confirman que la monoterapia con pembrolizumab proporciona un beneficio de supervivencia clínicamente significativo en comparación con docetaxel como tratamiento de segunda línea en CPNM PD-L1 positivo (TPS ≥ 1%) (Fig. 2). En la población general de pacientes de CPCNP con TPS de 1% o más, hubo una mediana de SG de 11.8 meses en el grupo de pembrolizumab frente a 8,4 meses en el grupo tratado con docetaxel (HR 0,69; p < 0,00001). El beneficio para la SG fue aún mayor en pacientes de CPCNP con TPS de 50% o más, con una mediana de SG sustancialmente mayor de 16,9 meses con pembrolizumab en comparación con 8,2 meses con docetaxel (CRI 0,53; p < 0,00001). El perfil de seguridad de pembrolizumab en monoterapia en este estudio fue coherente con el análisis final previamente notificado. Aunque la duración de la exposición fue mayor para los pacientes tratados con pembrolizumab, hubo aún menos reacciones adversas relacionadas con el tratamiento de grado 3 a 5, que ocurrieron en solo el 16% del grupo de pembrolizumab en comparación con el 37% en el grupo de docetaxel. Como era de esperar, una publicación reciente en el Journal of Thoracic Oncology que utilizó datos de este ensayo demostró que, además de la supervivencia prolongada, el tratamiento con pembrolizumab en monoterapia se relacionó con una mejor calidad de vida relacionada con la salud en comparación con docetaxel.6
Encontrar la duración óptima del Tratamiento
La información actualizada de KEYNOTE-010 también proporciona información adicional sobre una pregunta en curso: ¿Cuál es la duración óptima del tratamiento con inhibidores de puntos de control? Todavía hay poco consenso sobre este tema en pacientes con CPCNP y otras neoplasias malignas. En el caso del melanoma, los resultados actualizados de KEYNOTE-006 demostraron que, entre los pacientes tratados durante 2 años, la mayoría (86%) tenía una respuesta continua después de 20 meses de observación, y de los que tenían progresión de la enfermedad, la mayoría respondió a un nuevo tratamiento.7 CheckMate 153 evaluó el tratamiento continuo versus el tratamiento de duración fija de 1 año con nivolumab en pacientes con CPCNP avanzado. Los resultados preliminares indicaron que el tratamiento continuo más allá de 1 año fue beneficioso, con una SSP mejorada (CRI 0,42) y una tendencia hacia una SG mejorada.8 Estas observaciones sugieren que el cese en 1 año es demasiado temprano. Sin embargo, la pregunta sigue siendo si los pacientes podrían interrumpir el tratamiento después de una duración de tratamiento más larga, o si el tratamiento debe continuar mientras se tolere el medicamento.
Los resultados actualizados de KEYNOTE-010 pueden apoyar la idea de un curso de tratamiento de 2 años. De los 79 pacientes que completaron 35 ciclos (~2 años) de tratamiento, 26 (32,9%) tuvieron un episodio de SLP después de completar los 2 años, con una tasa de SLP a 36 meses de 70,3%. Catorce pacientes pasaron a recibir un segundo ciclo de pembrolizumab después de la progresión tras los 35 ciclos iniciales de tratamiento. De estos 14 pacientes, seis tuvieron una respuesta parcial y cinco tuvieron enfermedad estable durante el segundo ciclo de tratamiento; los 11 que respondieron o tuvieron enfermedad estable estaban vivos en el momento del análisis (Fig. 3). Estos resultados se encuentran entre los primeros de un ensayo prospectivo que muestra el resultado de un nuevo tratamiento con un inhibidor de punto de control en el CPCNP. El porcentaje sustancial de pacientes con respuestas continuas tras el cese del tratamiento y la observación de que la mayoría de los pacientes tratados de nuevo alcanzaron una enfermedad estable o una respuesta parcial sugieren que la interrupción del tratamiento a los 2 años puede ser razonable. Sin embargo, esto se basa en un pequeño número de pacientes, y no hay seguimiento a largo plazo en la cohorte de retratamiento; como tal, es prematuro concluir que esta es la mejor estrategia. Se necesita un estudio adicional, idealmente un ensayo prospectivo, para evaluar más a fondo este importante tema.
En general, los resultados del seguimiento a largo plazo de KEYNOTE-010 confirman que la monoterapia con pembrolizumab es un fármaco seguro y eficaz para los pacientes con CPCNP que expresa PD-L1 previamente tratados, con una clara ventaja sobre la quimioterapia tanto en supervivencia como en tolerabilidad. En una minoría considerable de pacientes se observa una ausencia duradera de progresión a largo plazo. ✦
Acerca de los autores: El Dr. Collier es becario de hematología/ oncología de la Escuela de Medicina de Yale y del Hospital Oncológico Smilow. Dr. Herbst es Profesor Ensign de Medicina (Oncología Médica) y profesor de Farmacología; jefe de Oncología Médica, Centro Oncológico de Yale y Hospital Oncológico Smilow; director asociado de Investigación Traslacional, Centro Oncológico de Yale; y director interino del Centro de Inmunooncología de Yale, Centro Oncológico de Yale. El Dr. Goldberg es profesor asistente de Medicina (Oncología Médica) en el Centro Oncológico de Yale y en el Hospital Oncológico Smilow.
1. Herbst RS, Baas P, Kim DW, et al. Pembrolizumab versus docetaxel para el cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado con PD-L1 positivo tratado previamente (KEYNOTE-010): un ensayo controlado aleatorio. Lanceta. 2016;387(10027):1540-1550.
2. Borghaei H, Paz-Ares L, Horn L, et al. Nivolumab versus Docetaxel en Cáncer de Pulmón No Microcítico No Escamoso Avanzado. N Engl J Med. 2015;373(17)1627-1639.
3. Brahmer J, Reckamp KL, Baas P, et al. Nivolumab versus Docetaxel en Cáncer de Pulmón de Células Escamosas No Pequeñas Avanzado. N Engl J Med. 2015;373(2):123-135.
4. Rittmeyer A, Barlesi F, Waterkamp D, et al. Atezolizumab versus docetaxel en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (OAK)previamente tratado: ensayo fase 3, abierto, multicéntrico, aleatorizado y controlado. Lanceta. 2017;389(10066):255-265.
5. Herbst RS, Garon EB, Kim D, et al. Seguimiento a largo plazo en el estudio KEYNOTE-010 de pembrolizumab (pembro) para CPCNP avanzado, incluso en pacientes (stp) que completaron 2 años de pembro y stp que recibieron un segundo ciclo de pembro. Ann Oncol. 2018; 29: x39-x43.
6. Barlesi F, Garon EB, Kim DW, et al. Calidad de Vida Relacionada con la Salud en KEYNOTE-010: un Estudio de Fase 2/3 de Pembrolizumab versus Docetaxel en Pacientes Con CPCNP Avanzado con Expresión de PD-L1 Tratado Previamente. J Thorac Oncol. 31 de enero de 2019. .
7. Long GV, Schachter J, Ribaset A, et al. supervivencia a 4 años y desenlaces después de dejar de usar pembrolizumab (pembro) después de 2 años en pacientes (pts) con melanoma avanzado sin tratamiento previo con ipilimumab (ipi) en KEYNOTE-006. J Clin Oncol. 2018; 36 (Supl. 15):9503-9503.
8. Spigel DR, McLeod M, Husseinet MA, et al. Resultados aleatorizados de nivolumab de duración fija (1 año) frente a nivolumab continuo en pacientes (stp) con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) avanzado. Ann Oncol. 2017; 28 (Supl. 5): v460-v496.
