Khedezla

ADVERTENCIAS

Incluidas como parte de la sección de PRECAUCIONES.

PRECAUCIONES

Pensamientos y Comportamientos suicidas En Pacientes Pediátricos y Adultos Jóvenes

Los pacientes con trastorno depresivo mayor (MDD), tanto adultos como pediátricos, pueden experimentar un empeoramiento de su depresión y/o la aparición de ideas y comportamientos suicidas (suicidio) o cambios inusuales en el comportamiento, estén o no tomando medicamentos antidepresivos, y este riesgo puede persistir hasta que se produzca una remisión significativa. El suicidio es un riesgo conocido de depresión y otros trastornos psiquiátricos, y estos trastornos en sí mismos son los predictores más fuertes de suicidio. Sin embargo, a lo largo de los años ha habido preocupación de que los antidepresivos puedan tener un papel en la inducción del deterioro de la depresión y la aparición de suicidios en ciertos pacientes durante las primeras fases del tratamiento. Los análisis conjuntos de estudios a corto plazo controlados por placebo de medicamentos antidepresivos (ISRS y otros) mostraron que estos medicamentos aumentan el riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas(suicidio) en niños, adolescentes y adultos jóvenes (de 18 a 24 años) con trastorno depresivo mayor (MDD) y otros trastornos psiquiátricos. Los estudios a corto plazo no mostraron un aumento en el riesgo de suicidio con antidepresores en comparación con placebo en adultos mayores de 24 años; hubo reducción con antidepresivos en comparación con placebo en adultos mayores de 65 años.

Los análisis agrupados de estudios controlados con placebo en niños y adolescentes con MDD, trastorno obsesivo compulsivo (TOC), u otros trastornos psiquiátricos incluyeron un total de 24 estudios a corto plazo de 9 medicamentos antidepresores en más de 4.400 pacientes. Los análisis agrupados de estudios controlados por placebo en adultos con MDD u otros trastornos psiquiátricos incluyeron un total de 295 estudios a corto plazo (duración media de 2 meses) de 11 fármacos antidepresivos en más de 77 000 pacientes. Hubo una variación considerable en el riesgo de suicidio entre los fármacos, pero una tendencia a un aumento en los pacientes jóvenes para casi todos los fármacos estudiados. Hubo diferencias en el riesgo absoluto de suicidio entre las diferentes indicaciones, con la mayor incidencia en la MDD. Sin embargo, las diferencias de riesgo (fármaco frente a placebo) fueron relativamente estables dentro de los estratos de edad y entre las indicaciones. Estas diferencias de riesgo (diferencia fármaco-placebo en el número de casos de suicidio por 1.000 pacientes tratados) se presentan en la Tabla 1.

Cuadro 1

Intervalo de edad	Diferencia Fármaco-Placebo en el Número de Casos de Suicidio por cada 1.000 Pacientes Tratados
Aumentos en Comparación con Placebo
<18	14 casos adicionales
18 hasta 24	5 casos adicionales
Disminuciones En Comparación con Placebo
25 hasta 64	1 caso menos
≥65	6 menos casos

No se produjeron suicidios en ninguno de los pacientes pediátricos estudio.Hubo suicidios en los estudios de adultos, pero el número no fue suficiente para llegar a ninguna conclusión sobre el efecto de las drogas en el suicidio.

Se desconoce si el riesgo de suicidio se extiende a más largo plazo, es decir, más allá de varios meses. Sin embargo, hay pruebas sustanciales de estudios de mantenimiento controlados con placebo en adultos con depresión de que el uso de antidepresivos puede retrasar la recurrencia de la depresión.

Todos los pacientes tratados con antidepresivos para cualquier indicación deben ser monitorizados adecuadamente y observados de cerca para detectar empeoramiento clínico, suicidio y cambios inusuales en el comportamiento, especialmente durante los primeros meses de un ciclo de tratamiento farmacológico, o en momentos de cambios de dosis, ya sea aumentos o disminuciones.

Se han notificado los siguientes síntomas, ansiedad, agitación, ataques de pánico, insomnio, irritabilidad, hostilidad, agresividad, impulsividad, acatisia(inquietud psicomotora), hipomanía y manía en pacientes adultos y pediátricos tratados con antidepresivos para el trastorno depresivo mayor, así como para otras indicaciones, tanto psiquiátricas como no psiquiátricas.Aunque no se ha establecido un vínculo causal entre la aparición de tales síntomas y el debilitamiento de la depresión y/o la aparición de impulsos suicidas, existe la preocupación de que tales síntomas puedan representar precursores de la aparición de suicidios.

Se debe considerar la posibilidad de cambiar el régimen terapéutico, incluida la posible interrupción de la medicación, en pacientes cuya depresión es persistentemente peor, o que están experimentando un suicidio emergente o síntomas que podrían ser precursores de un empeoramiento de la depresión o del suicidio,especialmente si estos síntomas son graves, de inicio abrupto o no formaban parte de los síntomas que presenta el paciente.

Si se ha tomado la decisión de interrumpir el tratamiento,se debe reducir la medicación lo más rápidamente posible, pero reconociendo que la interrupción brusca puede estar asociada con ciertos síntomas .

Se debe alertar a las familias y cuidadores de los pacientes que reciben tratamiento con antidepresivos para trastornos depresivos mayores u otras indicaciones, tanto psiquiátricas como no psiquiátricas, sobre la necesidad de vigilar a los pacientes para detectar la aparición de agitación, irritabilidad, cambios inusuales en el comportamiento y los demás síntomas descritos anteriormente, así como la aparición de suicidios, y de comunicar inmediatamente dichos síntomas a los proveedores de atención médica. Este monitoreo debe incluir la observación diaria por parte de las familias y los cuidadores.

Las recetas de KHEDEZLA deben redactarse para la cantidad más pequeña de comprimidos compatible con un buen tratamiento del paciente, a fin de reducir el riesgo de sobredosis.

Cribado de pacientes para Trastorno Bipolar

Un episodio depresivo mayor puede ser la presentación inicial del trastorno bipolar. En general, se cree (aunque no se ha establecido en estudios controlados) que el tratamiento de un episodio de este tipo con un solo antidepresivo puede aumentar la probabilidad de precipitación de un episodio mixto/maníaco en pacientes hospitalizados en riesgo de trastorno bipolar. Se desconoce si alguno de los síntomas descritos anteriormente presenta tal conversión. Sin embargo, antes de iniciar el tratamiento con un antidepresivo, los pacientes con síntomas depresivos deben ser examinados adecuadamente para determinar si están en riesgo de padecer trastorno bipolar; dicho examen debe incluir un historial psiquiátrico detallado, incluidos antecedentes familiares de suicidio, trastorno bipolar y depresión. Cabe señalar que KHEDEZLA no está aprobado para su uso en el tratamiento de la depresión bipolar.

Síndrome serotoninérgico

Los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN) y los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (IRSSS), incluido KHEDEZLA, pueden inducir el síndrome serotoninérgico, una afección potencialmente mortal. El riesgo aumenta con el uso concomitante de otros medicamentos serotoninérgicos (incluidos lostriptanos, los antidepresivos tricíclicos, el fentanilo, el litio, el tramadol, el triptófano,la buspirona, las anfetaminas y la hierba de San Juan) y con medicamentos que alteran el metabolismo de la serotonina, es decir, los IMAO . El síndrome serotoninérgico también puede ocurrir cuando estos medicamentos se usan solos.

El uso concomitante de KHEDEZLA con IMAO está contraindicado. Además, no inicie KHEDEZLA en un paciente que esté siendo tratado con IMAO como linezolid o azul de metileno intravenoso. Todos los informes con azul de metileno proporcionaron información sobre la vía de administraciónadministración intravenosa en el intervalo de dosis de 1 mg/kg a 8 mg/kg. Los Noreportes implicaban la administración de azul de metileno por otras vías (como comprimidos orales o inyección de tejido local) o a dosis más bajas. Si es necesario iniciar el tratamiento con un IMAO como linezolid o metilenblue intravenoso en un paciente en tratamiento con KHEDEZLA, suspenda el tratamiento con KHEDEZLA antes de iniciar el tratamiento con el IMAO .

Controlar la aparición del síndrome de serotonina en todos los pacientes que toman KHEDEZLA. Suspender inmediatamente el tratamiento con KHEDEZLA y con cualquier agente antiserotonérgico concomitante si se presentan los síntomas anteriores, e iniciar un tratamiento sintomático complementario. Si el uso concomitante de KHEDEZLA con otros fármacos serotonérgicos está clínicamente justificado, informe a los pacientes del aumento del riesgo de síndrome serotoninérgico y vigile los síntomas.

Presión arterial elevada

Los pacientes que reciben KHEDEZLA deben someterse a un control regular de la presión arterial, ya que se observaron aumentos de la presión arterial en estudios clínicos. La hipertensión preexistente debe controlarse antes de iniciar el tratamiento con desvenlafaxina. Se debe tener precaución en el tratamiento de pacientes con hipertensión preexistente, afecciones cardiovasculares o cerebrovasculares que puedan verse comprometidas por aumentos de la presión sanguínea. Se han notificado casos de presión arterial elevada que requieren tratamiento inmediato con desvenlafaxina.

Los aumentos sostenidos de la presión arterial podrían tener consecuencias adversas. En los pacientes que experimenten un aumento sostenido de la presión sanguínea mientras reciben KHEDEZLA, se debe considerar la reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento .

Aumento del riesgo de Hemorragia

Los medicamentos que interfieren con la inhibición de la recaptación de serotonina,incluido KHEDEZLA, pueden aumentar el riesgo de episodios hemorrágicos. El uso concomitante de aspirina, antiinflamatorios no esteroideos, warfarina y otros anticoagulantes puede aumentar este riesgo. Informes de casos y estudios epidemiológicos (diseño de casos y controles y cohortes) han demostrado una asociación entre el consumo de drogas que interfieren con la recaptación de serotonina y la aparición de hemorragias gastrointestinales. Los episodios hemorrágicos relacionados con los ISRS y los IRSN han cambiado desde equimosis, hematoma, epistaxis y petequias hasta hemorragias que ponen en peligro la vida. Informar a los pacientes sobre el riesgo de hemorragia asociado con el uso de KHEDEZLA y antiagregantes plaquetarios o anticoagulantes por parte de los participantes. Para los pacientes que toman warfarina, controle cuidadosamente los índices de coagulación al iniciar, ajustar o interrumpir KHEDEZLA.

Glaucoma de cierre de ángulo

La dilatación pupilar que se produce después del uso de muchos antidepresores, incluido KHEDEZLA, puede desencadenar un ataque de cierre de ángulo en un paciente con ángulos anatómicamente estrechos que no se ha sometido a una patentiridectomía. Evite el uso de antidepresivos, incluido KHEDEZLA, en pacientes con ángulos anatómicamente estrechos no tratados.

Activación de la manía/Hipomanía

Durante todos los estudios de MDD de fase 2 y fase 3, se notificó manía en aproximadamente el 0,02% de los pacientes tratados con desvenlafaxina.También se ha notificado la activación de la manía/hipomanía en una pequeña proporción de pacientes con trastorno afectivo mayor que fueron tratados con otros antidepresivos comercializados. Al igual que con todos los antidepresivos, KHEDEZLA debe utilizarse con precaución en pacientes con antecedentes o antecedentes familiares de manía o hipomanía.

Síndrome de interrupción del tratamiento

Las reacciones adversas tras la interrupción del tratamiento con antidepresivos serotonérgicos, en particular tras la interrupción brusca, incluyen: náuseas, sudoración, estado de ánimo disfórico, irritabilidad, agitación, mareo, disturbancias sensoriales (p. ej., parestesia, como sensaciones de descarga eléctrica), temblor, ansiedad, confusión, dolor de cabeza, letargo, labilidad emocional,insomnio, hipomanía, tinnitus y convulsiones. Siempre que sea posible, se recomienda reducir gradualmente la dosis en lugar de interrumpir el tratamiento .

Convulsiones

Se han notificado casos de convulsiones en estudios clínicos previos a la comercialización con desvenlafaxina. La desvenlafaxina no se ha evaluado sistemáticamente en pacientes con trastornos convulsivos. Los pacientes con antecedentes de cirugía fueron excluidos de los estudios clínicos previos a la comercialización. KHEDEZLA debe recetarse con precaución en pacientes con trastornos convulsivos.

Hiponatremia

La hiponatremia puede producirse como resultado del tratamiento con ISRS e IRSN, incluido KHEDEZLA. En muchos casos, esta hiponatremia parece ser el resultado del síndrome de eliminación inadecuada de hormonas antidiuréticas (SIADH). Se han notificado casos con sodio sérico inferior a 110 mmol/L. Los pacientes de edad avanzada pueden tener un mayor riesgo de desarrollar hiponatremia con ISRS e IRSN. Además, los pacientes que toman diuréticos o que están agotados de otro volumen pueden correr un mayor riesgo .

Se debe considerar la interrupción del tratamiento con KHEDEZLA como pacientes hospitalizados con hiponatremia sintomática y se debe instaurar la intervención médica adecuada.

Los signos y síntomas de hiponatremia incluyen dolor de cabeza,dificultad para concentrarse, deterioro de la memoria, confusión, debilidad y falta de estabilidad, lo que puede provocar caídas. Los signos y síntomas asociados con casos más graves y/o agudos han incluido alucinaciones, síncope, convulsiones, coma,parada respiratoria y muerte.

Se han notificado raramente Enfermedades pulmonares intersticiales y Neumonía Eosinofílica

Enfermedades pulmonares intersticiales y neumonías eosinofílicas asociadas con el tratamiento con venlafaxina (el fármaco original de la desvenlafaxina). Se debe considerar la posibilidad de estos acontecimientos adversos en los pacientes tratados con KHEDEZLA que presenten disnea progresiva, tos o molestias en el pecho. Estos pacientes deben someterse a una evaluación médica inmediata y se debe considerar la interrupción del tratamiento con KHEDEZLA.

Información de asesoramiento para pacientes

Aconseje al paciente que lea el etiquetado del paciente aprobado por la FDA (Guía del medicamento).

Pensamientos y comportamientos suicidas

Aconseje a los pacientes y cuidadores que busquen la aparición de suicidios, especialmente al principio del tratamiento y cuando se ajuste la dosis hacia arriba o hacia abajo, e indíqueles que informen de tales síntomas al proveedor de atención médica .

Medicación concomitante

Aconseje a los pacientes que toman KHEDEZLA que no utilicen concomitantemente otros productos que contengan desvenlafaxina o venlafaxina. Los profesionales del cuidado de la salud deben indicar a los pacientes que no tomen KHEDEZLA con un IMAO o dentro de los 14 días posteriores a la interrupción de un IMAO y que dejen 7 días después de la interrupción del tratamiento con Khedezl antes de iniciar el tratamiento con un IMAO .

Síndrome serotoninérgico

Tenga en cuenta a los pacientes el riesgo de síndrome serotoninérgico, en particular con el uso concomitante de KHEDEZLA con otros agentes serotonérgicos (incluidos triptanos, antidepresivos tricíclicos, fentanilo, litio,tramadol, anfetaminas, triptófano, buspirona y suplementos de hierba de San Juan).

Presión arterial elevada

Aconseje a los pacientes que se sometan a un control regular de la presión arterial cuando tomen KHEDEZLA .

Aumento del Riesgo de hemorragia

Informar a los pacientes sobre el uso concomitante de Khedezlaw con AINEs, aspirina, otros medicamentos antiagregantes plaquetarios, warfarina u otros coagulantes, ya que el uso combinado de Khedezlaw se ha asociado con un aumento del riesgo de hemorragia. Aconseje a los pacientes que informen a sus proveedores de atención médica si están tomando o planean tomar medicamentos recetados o de venta libre que aumenten el riesgo de sangrado .

Activación de la manía/Hipomanía

Aconseje a los pacientes, a sus familias y a los cuidadores que estén atentos a los signos de activación de la manía/hipomanía .

Interrupción

Aconseje a los pacientes que no dejen de tomar Khedezlaw bruscamente sin hablar primero con su profesional sanitario. Los pacientes deben ser conscientes de que pueden producirse efectos de interrupción al interrumpir el tratamiento con KHEDEZLA .

Cambio de pacientes de Otros Antidepresivos a KHEDEZLA

Se han notificado síntomas de abandono cuando se cambia a pacientes de otros antidepresivos, incluyendo venlafaxina, a venlafaxina. Puede ser necesario reducir el antidepresivo inicial para minimizar los síntomas de retirada.

Interferencia Con el Rendimiento Cognitivo y Motor

Advertir a los pacientes sobre el uso de maquinaria peligrosa,incluidos automóviles, hasta que estén razonablemente seguros de que la terapia de KHEDEZLA no afecta negativamente su capacidad para participar en tales actividades.

Alcohol

Aconseje a los pacientes que eviten el alcohol mientras toman KHEDEZLA .

Las reacciones alérgicas

Aconsejan a los pacientes que notifiquen a su médico si desarrollan fenómenos alérgicos como erupción cutánea, urticaria, hinchazón o dificultad para respirar.

Embarazo

Aconseje a las pacientes que notifiquen a su médico si están embarazadas o tienen intención de quedarse embarazadas durante el tratamiento. Informar a las pacientes de que existe un registro de exposición durante el embarazo que monitoriza los resultados del embarazo en mujeres expuestas a la desvenlafaxina durante el embarazo .

Comprimido de Matriz Inerte residual

Los pacientes que reciben KHEDEZLA pueden notar el paso de un matrixtablet inerte en las heces o a través de una colostomía. Se debe informar a los pacientes de que el medicamento activo ya se ha absorbido en el momento en que el paciente ve el comprimido de matriz inerte.

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, Mutagénesis, Alteración de la fertilidad

Carcinogénesis

El succinato de desvenlafaxina administrado por sonda oral a ratones y ratas durante 2 años no aumentó la incidencia de tumores en el estudio.

Los ratones recibieron succinato de desvenlafaxina en dosis de hasta 500 / 300 mg / kg / día (dosis reducida después de 45 semanas de administración). La exposición del AUC a una dosis de 300 mg/kg/día se estima en 10 veces la exposición del AUC a una dosis para adultos de 100 mg al día.

Las ratas recibieron succinato de desvenlafaxina en dosis de hasta 300 mg / kg / día (machos) o 500 mg/kg/día (hembras). La exposición a la AUC a la dosis más alta se estima en 11 (hombres) o 26 (mujeres) veces la exposición a la AUC a una dosis humana adulta de 100 mg al día.

Mutagénesis

La desvenlafaxina no fue mutagénica en el ensayo de mutación bacterial in vitro (prueba de Ames) y no fue clastogénica en un ensayo de aberración cromosómica in vitro en células CHO cultivadas, un ensayo de micronúcleos de ratón in vivo, o un ensayo de aberración cromosómica in vivo en ratas. Además, la desvenlafaxina no fue genotóxica en el ensayo in vitro de mutación directa de células de mamíferos CHO y fue negativa en el ensayo in vitro de transformación de células embrionarias de ratón BALB/c-3T3.

Alteración de la fertilidad

Cuando se administró succinato de desvenlafaxina por vía oral tomale y ratas hembra,la fertilidad se redujo a la dosis alta de 300 mg/kg/día, que es 10 (machos) y 19 (hembras) veces la exposición a la AUC con una dosis humana adulta de 100 mg / día. No hubo efecto sobre la fertilidad a dosis de 100 mg/kg/día,que es 3 (hombres) o 5 (mujeres) veces la exposición a la AUC en una dosis humana adulta de 100 mg al día. Estos estudios no abordaron la reversibilidad del efecto sobre la fertilidad. Se desconoce la relevancia de estos hallazgos en humanos.

Uso En Poblaciones específicas

Embarazo

Registro de Exposición durante el embarazo

Existe un registro de exposición durante el embarazo que monitoriza los resultados del embarazo en mujeres expuestas a antidepresivos durante el embarazo.Se recomienda a los proveedores de atención médica que inscriban a los pacientes llamando al Registro Nacional de Embarazo de Antidepresivos al 1-844-405-6185.

Resumen de riesgos

No hay estudios publicados sobre KHEDEZLA en mujeres embarazadas; sin embargo, los estudios epidemiológicos publicados de mujeres embarazadas expuestas a la fenlafaxina, el compuesto original, no han reportado una asociación clara con desenlaces evolutivos adversos (ver Datos). Existen riesgos asociados con la depresión no tratada durante el embarazo y con la exposición a los IRSN y los ISRS,incluido KHEDEZLA, durante el embarazo (ver Consideraciones Clínicas).

En estudios de desarrollo reproductivo en ratas y conejos tratados con succinato de desvenlafaxina, no hubo evidencia de teratogenicidad en una exposición plasmática (AUC) de hasta 19 veces (ratas), y 0.5 veces(conejos) la exposición a una dosis humana adulta de 100 mg al día. Sin embargo, se observaron fetotoxicidad y muertes de crías en ratas a 4,5 veces la exposición del AUC observada con una dosis en humanos adultos de 100 mg al día.

Se desconoce el riesgo de fondo estimado de malformaciones congénitas graves y matrimonios irregulares para la población indicada. Todos los embarazos tienen un riesgo de defectos congénitos, pérdida u otros resultados adversos. En la población general de los EE.UU., el riesgo de antecedentes estimados de defectos congénitos importantes y de matrimonio múltiple en embarazos clínicamente reconocidos es de 2 a 4% y de 15 a 20%,respectivamente.

Consideraciones clínicas

Riesgo materno y/O Embrionario/Fetal Asociado a la enfermedad

Un estudio longitudinal prospectivo de 201 mujeres con historia de depresión mayor que eran eutimicas al comienzo del embarazo,mostró que las mujeres que interrumpieron la medicación antidepresiva durante el embarazo tenían más probabilidades de experimentar una recaída de depresión mayor que las mujeres que continuaron con la medicación antidepresiva.

Reacciones adversas maternas

La exposición a los IRSN a mediados o finales del embarazo puede aumentar el riesgo de preeclampsia, y la exposición a los IRSN cerca del parto puede aumentar el riesgo de hemorragia posparto.

Reacciones adversas fetales/neonatales

La exposición a IRSN o ISRS al final del embarazo puede aumentar el riesgo de complicaciones neonatales que requieran hospitalización prolongada,soporte respiratorio y alimentación por sonda. Vigilar a los neonatos que estuvieron expuestos a Khedezla en el tercer trimestre del embarazo para detectar el síndrome de interrupción del medicamento (seeData).

Datos

Datos en humanos

Los estudios epidemiológicos publicados de mujeres embarazadas expuestas al compuesto original venlafaxina no han notificado una asociación clara con defectos congénitos graves o aborto espontáneo. Las limitaciones metodológicas de estos estudios de observación incluyen la posible exposición y la clasificación de resultados, la falta de controles adecuados, el ajuste por factores de confusión y los estudios de confirmación; por lo tanto, estos estudios no pueden establecer ni excluir ningún riesgo asociado a drogas durante el embarazo.

Los estudios retrospectivos de cohortes basados en datos de reclamaciones han demostrado una asociación entre el uso de venlafaxina y la preeclampsia, comparados con mujeres deprimidas que no tomaron antidepresivos durante el embarazo. Un estudio que evaluó la exposición a venlafaxina en el segundo trimestre o la primera mitad del tercer trimestre y la preeclampsia mostró un mayor riesgo en comparación con las mujeres deprimidas no expuestas (RR ajustado (adj) 1,57, IC 95% 1,29-1,91). Se observó preeclampsia a dosis de venlafaxina iguales o superiores a 75 mg al día y duración del tratamiento >30 días. Otro estudio que evaluó la exposición de venlafaxina en las semanas gestacionales 10-20 y la preeclampsia mostró un aumento del riesgo en dosis iguales o superiores a 150 mg por día. Los datos disponibles están limitados por la posible clasificación errónea de los resultados y la posible confusión debido a la gravedad de la depresión y otros factores de confusión.

Los estudios retrospectivos de cohortes basados en datos de reclamaciones han sugerido una asociación entre el uso de venlafaxina cerca del momento del parto o durante el parto y la hemorragia posparto. Un estudio mostró un mayor riesgo de hemorragia posparto cuando la exposición a venlafaxina ocurrió durante el parto, en comparación con las mujeres deprimidas no expuestas (RR 2,24 (IC 95%: 1,69-2,97)). No hubo un mayor riesgo en las mujeres que estuvieron expuestas a venlafaxina antes del embarazo. Las limitaciones de este estudio incluyen la posible confusión debida a la gravedad de la depresión y otros factores de confusión. Otro estudio mostró un mayor riesgo de hemorragia posparto cuando la exposición al IRSN ocurrió durante al menos 15 días en el último mes de embarazo o durante el parto, en comparación con las mujeres no expuestas(adj RR 1,64-1,76). Los resultados de este estudio pueden ser confundidos por los efectos de la depresión.

Los neonatos expuestos a IRSN o IRSRs, al final del tercer trimestre, han desarrollado complicaciones que requieren hospitalización prolongada, soporte respiratorio y alimentación por sonda. Tales complicaciones pueden surgir inmediatamente después del parto. Los hallazgos clínicos reportados incluyen dificultad respiratoria, cianosis, apnea, convulsiones, inestabilidad de la temperatura, dificultad para alimentarse,vómitos, hipoglucemia, hipotonía, hipertonía, hiperreflexia, temblor,nerviosismo, irritabilidad y llanto constante. Estas características son consistentes con un efecto tóxico directo de los ISRS y los IRSN o, posiblemente, con un síndrome de interrupción del fármaco. Cabe señalar que, en algunos casos, el cuadro clínico es consistente con el síndrome serotoninérgico .

Datos en animales

Cuando se administró succinato de desvenlafaxina por vía oral a ratas y conejos gestantes durante el período de organogénesis a dosis de hasta 300 mg/kg/día y 75 mg/kg/día, respectivamente, no se observaron efectos teratogénicos.Estas dosis se asociaron con una exposición plasmática (AUC) 19 veces (ratas) y0.5 veces (conejos) la exposición a la AUC a una dosis en humanos adultos de 100 mg al día.Sin embargo, se redujo el peso fetal y se retrasó la osificación esquelética de las irrats en asociación con toxicidad materna a la dosis más alta, con una exposición a la AUC a la dosis sin efecto que es 4,5 veces la exposición a la AUC a una dosis en adultos de 100 mg al día.

Cuando se administró succinato de desvenlafaxina por vía oral a ratas gestantes a lo largo de la gestación y la lactancia, hubo una disminución del peso de las crías y un aumento de las muertes de crías durante los primeros cuatro días de lactancia a la dosis más alta de 300 mg/kg/día. Se desconoce la causa de estas muertes.La exposición AUC a la dosis sin efecto para la mortalidad de crías de rata fue de 4,5 veces la exposición AUC a una dosis en humanos adultos de 100 mg al día. El crecimiento post-destete y el rendimiento productivo de la progenie no se vieron afectados por el tratamiento materno con succinato de desvenlafaxina a exposiciones 19 veces superiores a la exposición a la AUC a una dosis de 100 mg al día en adultos adultos.

Lactancia

Resumen de riesgos

Los datos limitados disponibles de la literatura publicada muestran niveles bajos de desvenlafaxina en la leche materna y no han mostrado reacciones adversas en lactantes (ver Datos). No hay datos sobre los efectos de la desvenlafaxina en la producción de leche.

Los beneficios para el desarrollo y la salud de la lactancia materna deben considerarse junto con la necesidad clínica de KHEDEZLA de la madre y los posibles efectos adversos de KHEDEZLA o de la afección materna subyacente en el niño amamantado.

Datos

Se realizó un estudio de lactancia en 10 mujeres en período de lactancia(una media de 4,3 meses después del parto) que estaban siendo tratadas con una dosis diaria de 50-150 mg de desvenlafaxina para la depresión posparto. La toma de muestras se realizó en estado estacionario (hasta 8 muestras) durante un periodo de dosificación de 24 horas, e incluyó leche materna e materna. La dosis relativa media para lactantes se calculó en un 6,8%(intervalo de 5,5 a 8,1%). No se observaron reacciones adversas en los lactantes.

Uso pediátrico

No se ha establecido la seguridad y eficacia de KHEDEZLA en pacientes pediátricos para el tratamiento de la MDD.

Los antidepresivos, como KHEDEZLA, aumentan el riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas en pacientes pediátricos .

Para WyethPharmaceuticals Inc se aprueba información adicional que describe estudios clínicos en los que no se ha demostrado la eficacia en pacientes pediátricos., filial de Pfizer Inc.Comprimidos de Liberación Prolongada de Pristiq® (desvenlafaxina). Sin embargo, debido a Wyeth Pharmaceuticals Inc., subsecretario de Pfizer Inc.derechos de exclusividad de marketing, este producto no está etiquetado con esa información pediátrica.

Estudios en animales jóvenes

En un estudio en animales jóvenes, se trató a ratas macho y hembra con desvenlafaxina (75, 225 y 675 mg/kg/día) a partir del 22 al 112 postnatal. Se observaron déficits de comportamiento (mayor tiempo inmóvil en una prueba de actividad motora, más tiempo nadando en una prueba de canal recto y falta de habitabilidad en una prueba de sobresalto acústico) en hombres y mujeres, pero se invirtieron después de un período de recuperación. No se identificó un Nivel sin Efectos Adversos (NOAEL) para estos déficits. El Nivel Bajo de Efectos Adversos (LOAEL) fue de 75 mg/kg/día, lo que se asoció con una exposición plasmática (AUC) del doble de los niveles medidos con una dosis pediátrica de 100 mg al día.

En un segundo estudio con animales jóvenes, se administró desvenlafaxina a ratas macho y hembra (75, 225 o 675 mg/kg/día) durante 8 a 9 semanas al inicio del PND 22 y se aparearon con contrapartes naïve. Se observaron retrasos en la maduración sexual y disminución de la fertilidad, el número de lugares de implantación y el total de embriones vivos en las hembras tratadas a todas las dosis. El LOAEL para estas determinaciones es de 75 mg/kg/día, que se asoció con un AUC doble de los niveles medidos con una dosis pediátrica de 100 mg al día. Estos hallazgos se revirtieron al final de un periodo de recuperación de 4 semanas. Se desconoce la relevancia de estos hallazgos para la humanidad.

Uso geriátrico

De los 4.158 pacientes en ensayos clínicos con venlafaxina, el 6% tenían 65 años de edad o más. No se observaron diferencias globales en la seguridad o eficacia entre estos pacientes y los pacientes más jóvenes; sin embargo, en los estudios a corto plazo controlados con placebo, hubo una mayor incidencia de hipotensión ortostática sistólica en pacientes ≥65 años en comparación con pacientes <65 años tratados con desvenlafaxina . En pacientes de edad avanzada, se debe considerar la posible reducción del aclaramiento renal de Khedezla al determinar la dosis .

Los ISRS y los IRSN, incluida la desvenlafaxina, se han asociado con casos de hiponatremia clínicamente significativa en pacientes mayores, que pueden tener un mayor riesgo de sufrir este acontecimiento adverso .

Insuficiencia renal

Ajustar la dosis máxima recomendada en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave (CLcr 15 a 50 ml/min, C-G) o enfermedad renal terminal (CLcr < 15 ml/min, C-G) .

Insuficiencia hepática

Ajustar la dosis máxima recomendada en pacientes con insuficiencia hepática moderada a grave (puntuación Child-Pugh de 7 a 15) .