¿Qué es el herpesvirus asociado al sarcoma de Kaposi (KSHV) o el herpesvirus humano 8 (HHV8)?
El KSHV es un virus que pertenece a la familia de los herpesvirus, que tiene otros siete miembros que infectan a los humanos. Los herpesvirus son un grupo de virus similares, la mayoría de los cuales son infecciones extremadamente comunes a las que probablemente haya estado expuesto. Algunos virus herpéticos causan enfermedades, mientras que la infección con otros generalmente no causa síntomas. El término lego «herpes» generalmente se refiere al virus del herpes tipo 1, que causa herpes labial en los labios (más del 90% de las personas están infectadas con el virus del herpes tipo 1), o al virus del herpes tipo 2, que es una enfermedad de transmisión sexual que causa «herpes labial» en los genitales (aproximadamente el 25% de los adultos estadounidenses están infectados con herpes tipo 2). Dado que tanto el herpes tipo 2 como el KSHV se transmiten sexualmente (al menos en los países desarrollados), infectan principalmente a los adultos.
El KSHV fue descubierto en 1994, por lo que nuestra comprensión de él está empezando. El virus tiene dos nombres que se usan comúnmente: KSHV que es su nombre descriptivo y HHV8 que es su nombre formal. Ambos nombres son esencialmente intercambiables. El KSHV es diferente del herpes tipo 1 y 2 en que causa un cáncer de vasos sanguíneos llamado sarcoma de Kaposi (SK), un linfoma (un cáncer del linfocito) llamado linfoma basado en cavidades corporales y algunas formas de agrandamiento grave de los ganglios linfáticos, llamado enfermedad de Castleman. Algunos informes científicos iniciales sugirieron que también podría causar mieloma múltiple, sin embargo, muchos científicos ahora creen que esto es muy improbable.
El KSHV es completamente diferente del virus del VIH que causa el SIDA, aunque las enfermedades relacionadas con el KSHV ocurren con frecuencia entre los pacientes de SIDA. En América del Norte, probablemente menos del 10% de la población general ha sido infectada con KSHV y la tasa puede ser incluso más baja. Las tasas de infección por KSHV en la población general de los países mediterráneos (Italia, Grecia, Israel, Arabia Saudita) son más altas que en América del Norte y el norte de Europa. Las poblaciones adultas en algunas partes de África tienen tasas de infección muy altas (> 50%). En varios aspectos, los patrones globales de infección por KSHV parecen ser similares a los del virus de la hepatitis B, aunque todavía estamos en una etapa temprana de comprensión de la epidemiología del KSHV.
¿Cómo se transmite?
Este virus parece ser capaz de transmitirse de varias maneras diferentes. Se puede transmitir a través del contacto sexual, como el herpes tipo 2. Los hombres homosexuales y bisexuales son más susceptibles a la infección en los Estados Unidos y en otras partes del mundo desarrollado. Para los hombres homosexuales y bisexuales, se ha pensado que» besar profundamente » (insertar la lengua profundamente en la boca de la pareja) es un factor de riesgo. Otros científicos sospechan que el contacto oral-genital o oral-anal puede desempeñar un papel en la transmisión. Un factor de riesgo para el KSHV, al igual que otras enfermedades de transmisión sexual, es tener una gran cantidad de parejas sexuales. Se han encontrado tasas de infección por KSHV de hasta 25-35% en algunas comunidades de hombres homosexuales. La tasa de infección por KSHV entre los hombres homosexuales probablemente ha disminuido drásticamente desde principios de la década de 1980 con el uso generalizado en la comunidad de técnicas de sexo seguro. Sin embargo, es completamente erróneo suponer que el KSHV es solo una infección de hombres homosexuales. Se desconoce si puede o no transmitirse sexualmente entre heterosexuales o si otras rutas no sexuales son prominentes. Nuestra mejor suposición es que también se puede transmitir a través del sexo genital-genital heterosexual, pero esto es mucho menos eficiente que el contacto homosexual. Sin embargo, las prácticas sexuales seguras probablemente previenen la transmisión del KSHV.
El KSHV también se transmite probablemente en cierta medida a través de rutas no sexuales, tal vez por contacto oral (besos), particularmente en los países mediterráneos y africanos. En África (a diferencia de los Estados Unidos y Europa), la infección por KSHV se propaga a través del contacto casual entre niños y adultos jóvenes. Una vez más, el medio preciso por el que se transmite el virus no se conoce con certeza, pero puede tener que ver con el contacto oral. La transmisión directa de una madre embarazada a su feto parece ser rara, aunque los niños muy pequeños pueden infectarse después del nacimiento, particularmente en África. Esta es una característica común para algunos virus herpesvirus en el sentido de que la infección con estos virus es general y se produce a una edad temprana en países empobrecidos. A medida que el nivel socioeconómico y la higiene mejoran en una sociedad, las infecciones ocurren con menos frecuencia y, en promedio, la primera exposición es a una edad más avanzada que en los países en desarrollo.
El KSHV se puede transmitir durante el trasplante de órganos. Aproximadamente 1 de cada 500 pacientes trasplantados desarrollan SK después del trasplante. Algunos de estos pacientes se infectaron al recibir un órgano infectado, mientras que otros se infectaron antes de recibir el trasplante. Aunque los exámenes de detección de donantes pueden reducir la transmisión de trasplantes en el futuro, actualmente no están ampliamente disponibles. Recientemente, estudios han sugerido que el KSHV se puede transmitir a través del intercambio de agujas entre consumidores de drogas, pero es mucho menos eficiente que otros virus, como el virus de la hepatitis B.
¿Qué sucede si está infectado con KSHV?
Para la mayoría de las personas, probablemente no mucho. Es muy probable que más del 95% de las personas sanas e infectadas con KSHV no tengan síntomas y nunca lo tendrán. Sin embargo, una vez expuesto al KSHV, la infección es probablemente de por vida y el sistema inmunitario de los adultos sanos mantiene el virus bajo control en niveles extremadamente bajos. Esto es mucho más común de lo que se podría pensar y probablemente sea cierto para una serie de virus, incluidos los otros siete virus herpéticos. Todas las personas son quimeras de virus humanos y lo han sido durante millones de años. Es bueno saber que nunca estás solo.
El verdadero problema con el KSHV ocurre cuando una persona infectada se inmunodeprime. Esto ocurre entre los pacientes trasplantados y los pacientes que reciben quimioterapia. Pero lo más importante es que es un problema importante para las personas con SIDA. KS fue el cáncer de piel que desarrolló el personaje interpretado por Tom Hanks en Filadelfia, causando que su bufete de abogados lo despidiera. Hasta el 50% de los pacientes de SIDA al comienzo de la epidemia de SIDA desarrollaron SK (el porcentaje es mucho menor ahora). Por lo tanto, este cáncer se ha asociado estrechamente con el SIDA, aunque también puede ocurrir en personas sin infección por VIH. Hay buena evidencia de que si una persona está infectada con KSHV y se inmunodeprime, entonces sus probabilidades de desarrollar una enfermedad clínicamente detectable debido al KSHV son más altas que para otras infecciones virales comunes, como el virus de Epstein-Barr.
La infección por KSHV se diagnostica mediante un análisis de sangre y varios grupos de investigación están tratando de encontrar el método óptimo para la detección del virus. Ninguno de los ensayos actuales se ha presentado a la FDA para su aprobación todavía y, por lo tanto, las pruebas no están generalmente disponibles, excepto en base a la investigación. Una vez que se desarrolle un ensayo apropiado, se tendrán que abordar preguntas difíciles sobre quién debe hacerse la prueba y qué debe hacer si es positivo para KSHV.
Ahora parece probable que al principio de la epidemia de SIDA hubo en realidad dos epidemias de virus simultáneas: la reconocida epidemia de VIH y una segunda epidemia «silenciosa» de KSHV. Solo las personas inmunodeprimidas por el VIH desarrollaron SK. El VSHK es probablemente menos transmisible que el VIH, ciertamente esto es cierto por los productos sanguíneos y por compartir agujas, por lo que solo la fracción de personas que desarrollaron SIDA se infectaron con VSHK y desarrollaron SK. Los hombres homosexuales y bisexuales fueron los más susceptibles a la infección con ambos virus y las tasas de SK en este grupo superaron en gran medida a las de otros pacientes con SIDA. Pero si la epidemia de KSHV no hubiera ocurrido, los mismos pacientes con VIH habrían desarrollado SIDA. Simplemente no habrían desarrollado el SK como una manifestación del SIDA (SK-SIDA), sino que habrían sido susceptibles a otras infecciones oportunistas. Este parece ser el caso ahora en Tailandia, donde el KSHV es poco común y pocos pacientes tailandeses con SIDA desarrollan KS.
La enfermedad relacionada con el VSHK también puede ocurrir en personas sin inmunodeficiencia obvia, pero esto es raro y ocurre principalmente entre hombres de edad avanzada. Los hombres homosexuales mayores sin infección por el VIH desarrollan el SK con más frecuencia que los hombres heterosexuales mayores sin VIH, probablemente porque el virus es más común en esta población. Antes de la epidemia de SIDA, se producían menos de 5 casos de SK por millón de habitantes al año, la mayoría de los cuales se producían en personas de más de 65 años de edad. La rareza del SK en adultos sanos se debe probablemente al hecho de que la infección por el VSHK es poco común y pocas personas con sistemas inmunitarios intactos desarrollan la enfermedad detectable del SK incluso cuando están infectadas. El SK en un adulto sano suele ser un tumor de crecimiento lento que se puede controlar mediante cirugía o radioterapia aplicada localmente en el sitio del tumor.
La epidemia africana
Ha habido una epidemia importante de SK en algunas partes de África, especialmente en África oriental y meridional, coincidente con la pandemia africana del VIH. El SK es ahora el tumor más común notificado en varios registros africanos de cáncer. Si bien la mayoría de los pacientes africanos con SK también están infectados por el VIH, estas áreas también tienen las tasas más altas del mundo de esta enfermedad para las personas no infectadas por el VIH.
El SK en la infancia es prácticamente inexistente en América del Norte o Europa, pero puede ocurrir en algunas áreas de África. A diferencia de los adultos, que por lo general tienen una forma de SK de crecimiento lento y con frecuencia controlable, el SK infantil es agresivo y rápidamente fatal. Una vacuna eficaz para prevenir la infección por KSHV es el mejor y único método práctico para tratar este problema. El desarrollo de vacunas contra las enfermedades en los países más pobres es un problema crónico, ya que hay pocos incentivos financieros para su desarrollo. Además, la carga de la infección por el virus KSHV en estos países debe sopesarse cuidadosamente frente a otros problemas de salud pública como la diarrea, el sarampión, el VIH y la tuberculosis, en los que los limitados fondos destinados a la salud pública pueden tener un mayor impacto. No obstante, el desarrollo de un tratamiento asequible, seguro y eficaz para el SK infantil africano debe seguir siendo un objetivo importante y alcanzable.
¿Existe un tratamiento para el KSHV?
Terapias existentes, aunque a menudo eficaces, las células tumorales en lugar del virus. Una esperanza es que se pueda encontrar un medicamento antiviral que sea relativamente no tóxico para matar el virus y revertir las células tumorales a la normalidad. Se han desarrollado medicamentos para tratar otras infecciones por herpesvirus, y algunos de estos medicamentos, como el ganciclovir, son muy eficaces para prevenir el SK, pero no está claro si pueden o no tratar tumores que ya existen. Los regímenes de tratamiento eficaces contra el VIH también han demostrado ser dramáticamente eficaces para muchos casos de SK-SIDA. El tratamiento de la deficiencia inmunitaria subyacente parece ser el abordaje óptimo (en la actualidad) para controlar el tumor causado por el KSHV. En muchos casos de SK-SIDA grave, el tratamiento con terapia antiHIV eficaz hará que los tumores de SK retrocedan por completo.
No hay vacuna para el KSHV y hay poco interés comercial de los fabricantes de vacunas o medicamentos en la actualidad en desarrollarlas. Debido a que este virus parece estar bajo un control exquisito por parte del sistema inmunitario, debería ser un muy buen candidato para una vacuna exitosa. Esperemos que esta situación cambie en los próximos años.
¿Qué es tan interesante de KSHV?
Aparte de su importancia para diversas enfermedades humanas, el KSHV resulta ser un virus fascinante. Se pensaba que el SK se debía a una infección durante décadas, pero nadie pudo cultivar con éxito el «agente SK» directamente a partir de tumores. Se encontró aislando su ADN directamente de un tumor de SK sin hacer crecer el virus en el laboratorio, y representa uno de los pocos agentes nuevos de la enfermedad humana que se han descubierto de esta manera. Más importante aún, muestra que es probable que haya otros virus y bacterias desconocidos que causen enfermedades humanas crónicas. Uno de los grandes triunfos de la revolución de la biología molecular fue el desarrollo de herramientas que nos permitieron descubrir nuevos agentes de esta manera.
Hay buenas razones para que los científicos tengan un gran interés en KSHV. Los virus en general se han adaptado a lo largo de millones de años de evolución para insinuarse en el funcionamiento de las células huésped que infectan. Con frecuencia, las proteínas virales se unirán con gran precisión a las proteínas celulares para alterar la célula en beneficio del virus invasor. Muchos virus que causan tumores, como el KSHV, poseen proteínas virales (oncoproteínas) que se unen e inhiben las proteínas celulares para controlar el crecimiento celular. Estas proteínas celulares normalmente previenen el desarrollo de tumores y se denominan proteínas supresoras de tumores. Varias de las proteínas supresoras de tumores más importantes se descubrieron por primera vez porque estaban antagonizadas por oncoproteínas virales. Desde entonces, ha quedado claro que varias proteínas supresoras de tumores están involucradas en la prevención de la aparición de todos los cánceres, no solo los cánceres causados por virus.
Los cánceres simplemente están hechos de células que han seguido creciendo más allá de los límites normales. Esto puede ocurrir si las mutaciones o los virus tienen señales interrumpidas que deberían haberle dicho a la célula que dejara de dividirse o si la célula vive más de lo que debería para que haya una acumulación anormal de células. Por lo general, ambos procesos son anormales en las células cancerosas (el grifo de agua está encendido y hay un tapón en el desagüe). Hay cientos de proteínas codificadas por genes que potencialmente podrían afectar estos procesos dispersos por todo el genoma humano. Además, los cánceres surgen de diferentes combinaciones de estos genes que están activos o inactivos, por lo que el proceso de comprender la base fundamental de la carcinogénesis es desalentador. Pero los virus tienen genomas pequeños y es más fácil observar las oncoproteínas virales en varias combinaciones para ver cómo afectan el crecimiento de las células. Si sabemos con precisión cómo un virus causa un cáncer, es probable que encontremos nuevos puntos de control clave para prevenir también los cánceres no virales.
Los oncogenes que llevan la mayoría de los virus son tan evolucionados y especializados que no podemos adivinar fácilmente sus funciones. El conocimiento actual sobre estos genes virales proviene de años de investigación difícil y minuciosa. KSHV, sin embargo, es » pickins fáciles.»En lugar de desarrollar sus propias oncoproteínas, el KSHV ha robado muchos genes de la célula huésped (un proceso llamado ‘piratería molecular’ o ‘mimetismo molecular’). Los únicos otros dos virus humanos que se acercan al grado de piratería molecular mostrado por el KSHV son el virus de la viruela (que se espera que esté casi extinto) y su pariente, el virus del molusco contagioso. Estos genes KSHV son fácilmente reconocibles para los biólogos celulares, ya que controlan aspectos clave de la regulación celular, lo que permite a la célula replicarse, prevenir la muerte celular y desactivar las respuestas inmunitarias en las células infectadas. La evolución tiene proteínas KSHV hechas a medida para interferir con la célula humana y es probable que los biólogos que no tienen interés en los virus per se las encuentren interesantes como herramientas para perturbar las vías celulares.
¿Por qué algunos virus, como el KSHV, evolucionaron para causar cáncer mientras que otros virus no hacen nada peor que causar el resfriado común? Aún más desconcertante, algunos virus como el adenovirus causan cánceres fulminantes en algunos animales y síntomas de resfriado en otros. Nuestro laboratorio está trabajando bajo la hipótesis de que esto se debe a que las células usan algunas de las proteínas supresoras de tumores para realizar una doble función, tanto para controlar los tumores como para eliminar la infección viral.
Una vez que un virus infecta una célula, es poco más que una hebra de ácido nucleico y la mejor manera de evitar que este ácido nucleico se divida y eventualmente infecte a otras células es detener toda replicación de ácidos nucleicos. Esto también es precisamente lo que hacen las células para evitar que se dividan. Además, si el control de la replicación del ácido nucleico no funciona, la célula también puede matarse a sí misma a través de un mecanismo específico llamado apoptosis. Esta forma de seppuku celular se puede usar de manera efectiva para liberar al huésped de células infectadas por virus. Las células que han perdido el control de la replicación a través de una mutación también se someten a apoptosis como defensa natural contra el cáncer. Sin embargo, si el virus se defiende robando proteínas que normalmente bloquean estas defensas, podría provocar accidentalmente que una célula, en las circunstancias adecuadas, se convierta en una célula cancerosa. Esto es accidental en el sentido de que los genes virales probablemente no están destinados a causar tumores, ya que matar a su huésped es una mala manera de garantizar su supervivencia, incluso si él o ella está tratando de matarlo.
Sin embargo, cuando el huésped está inmunodeprimido o tiene mutaciones en otros genes supresores de tumores, o si el virus infecta a un animal que no es su huésped naturalmente adaptado, entonces el equilibrio podría cambiar hacia la formación de tumores. Esta es una de las razones por las que los científicos están preocupados por la nueva introducción de virus en la población humana a partir de reservorios de animales. Esta hipótesis aún se encuentra en la etapa de especulación informada, pero hay evidencia considerable para apoyar esto tanto de KSHV como de otros virus tumorales. En cualquier caso, es por eso que KSHV es tan interesante.
Para obtener más información sobre KS y KSHV:
La base de datos de conocimientos sobre el SIDA
Los siguientes son artículos científicos sobre KSHV disponibles en la mayoría de las bibliotecas médicas:
Chang, Y., Cesarman, E., Pessin, M. S., Lee, F., Culpepper, J., Knowles, D. M. y Moore, P. S. (1994). Identificación de secuencias de ADN similares a herpesvirus en sarcoma de Kaposi asociado al SIDA. Ciencia. 265, 1865-69.
Moore, P. S., Boshoff, C., Weiss, R. A., and Chang, Y. (1996). Mimetismo molecular de genes de la vía de respuesta de citocinas y citocinas humanas por KSHV. Ciencia. 274 (5293), 1739-1744.
Russo, J. J., Bohenzky, R. A., Chien, M. C., Chen, J., Yan, M., Maddalena, D., Parry, J. P., Peruzzi, D., Edelman, I. S., Chang, Y., and Moore, P. S. (1996). Secuencia de nucleótidos del herpesvirus asociado al sarcoma de Kaposi (HHV8). Proceedings of the National Academy of Sciences, USA. 93 (25), 14862-7.
Cannon MJ, Dollard SC, Smith DK, Klein RS, Schuman P, Rich JD, Vlahov D, Pellett PE. Transmisión Sanguínea y Sexual del Virus del Herpes Humano 8 en Mujeres con o en Riesgo de Infección por el Virus de Inmunodeficiencia Humana. N Engl J Med. 2001 Mar 1; 344 (9): 637-643.
John Pauk, Meei-Li Huang, Scott J. Brodie, Anna Wald, David M. Koelle, Timothy Schacker, Connie Celum, Stacy Selke, Lawrence Corey, Muda mucosa de Herpesvirus Humano 8 en hombres .The New England Journal of Medicine-9 de noviembre de 2000-Vol. 343, Nº 19.
Revisiones generales:
Karen Antman, Yuan Chang, Progreso médico: Sarcoma de Kaposi. The New England Journal of Medicine-6 de abril de 2000-Vol. 342, No. 14:1027-38
Boshoff, C., and Weiss, R. A. (1997). Etiología del sarcoma de Kaposi: comprensión actual e implicaciones para la terapia. Medicina Molecular Hoy en Día. 3 (11), 488-94.
Boshoff, C., and Moore, P. S. (1998). Herpesvirus asociado al sarcoma de Kaposi: Un patógeno recientemente reconocido. In A’AIDS Clinical Review 1997/1998A» (P. A. Volberding and M. A. Jacobson, eds.), págs. 323 a 347. Marcel Dekker, Inc, Nueva York.
Cesarman, E., and Knowles, D. M. (1997). Herpesvirus asociado al sarcoma de Kaposi: herpesvirus humano linfotrópico asociado con sarcoma de Kaposi, linfoma de derrame primario y enfermedad multicéntrica de Castleman. Seminarios en Patología Diagnóstica. 14 (1), 54-66.
Ganem, D. (1997). KSHV y sarcoma de Kaposi: ¿el final del principio? Celular. 91, 157-60.
Moore, P. S., and Chang, Y. (1998). Oncogenes y oncogénesis codificados por KSHV. Revista del Instituto Nacional del Cáncer . 23, 65-71.
Moore, P. S., and Chang, Y. (1998). Sarcoma de Kaposi( SK), herpesvirus asociado al SK y criterios de causalidad en la era de la biología molecular. American Journal of Epidemiology . 147, 217-221.
Moore, P. S., and Chang, Y. (1998). Actividad antiviral de las vías supresoras de tumores: pistas de la piratería molecular por KSHV. Tendencias en Genética . 14 (4), 144-50.
Offermann, M. K. (1996). HHV-8: un nuevo herpesvirus asociado con el sarcoma de Kaposi. Tendencias en Microbiología. 4 (10), 383-6.
Tappero, J. W., Conant, M. A., Wolfe, S. F., and Berger, T. G. (1993). Sarcoma de Kaposi: epidemiología, patogénesis, histología, espectro clínico, criterios de estadificación y terapia. J. Am. Acad. Dermatol. 28, 371-95. (Antes de que KSHV fuera descubierto).
Más detallado:
Schulz, T. F., Chang, Y., and Moore, P. S. (1998). Herpesvirus asociado al sarcoma de Kaposi (KSHV/HHV8). En «Human Tumor Viruses» (D. J. McCance, ed.), págs. 87-134. ASM Press, Washington D. C.
