L-NMMA (un Inhibidor de la Sintasa de Óxido Nítrico) es Eficaz en el Tratamiento del Choque Cardiogénico

L-NMMA es un inhibidor NO específico de la sintasa. Es uno de los vasoconstrictores más potentes conocidos; por lo tanto, se ha examinado en varios tipos de shock. Sin embargo, la L-NMMA no se ha examinado en shock cardiogénico debido a la preocupación por un posible efecto proisquémico.

Métodos

Pacientes

Se consideraron para este estudio pacientes con infarto de miocardio extenso complicado con shock cardiogénico. Todos los pacientes fueron tratados con ventilación mecánica y bomba de balón intraaórtico (BIA). Inmediatamente después del ingreso, todos los pacientes se sometieron a cateterismo coronario e intervención coronaria percutánea primaria, cuando fue posible. Los pacientes recibieron aspirina, heparina IV, líquidos IV y goteo de furosamida IV. Se administraron dopamina y dobutamina IV a dosis de al menos 10 µg · kg−1 · min−1 durante al menos 3 horas antes del reclutamiento. El shock cardiogénico se definió como presión arterial sistólica persistente no aumentada (presión arterial sistólica medida sin aumento del BIA) por debajo de 100 mm Hg, acompañada de congestión pulmonar determinada por radiografía de tórax, índice cardíaco <2,5 L/(min · m2) y presión en cuña >15 mm Hg a pesar del tratamiento mencionado anteriormente.

Criterios de Inclusión y Exclusión

Se incluyeron pacientes en el estudio si experimentaban shock cardiogénico refractario (shock cardiogénico que persistía o empeoraba > 24 horas después de la admisión y el cateterismo coronario) y si los jefes de cardiología y de la unidad de cuidados intensivos coronarios (UCI) consideraban que estaba fuera del tratamiento. Después de la selección de los pacientes, se pidió a los pacientes y a sus familias que firmaran un formulario de consentimiento informado.

Se excluyeron los pacientes con taquiarritmia o bradiarritmia significativas, cardiopatía valvular significativa u otras complicaciones mecánicas (insuficiencia cardíaca secundaria, fiebre >38°C o creatinina > 200 µmol/ml).

Protocolo de tratamiento

Se insertó una vía arterial y un catéter Swan-Ganz al menos 3 horas antes de la administración de L-NMMA. Durante todo el tratamiento, se monitorizaron continuamente la saturación de O2, el pulso, la presión arterial, la producción de orina, la presión en cuña y el gasto cardíaco.

L-NMMA (Clinalfa, Cal-Biochem) se administró como bolo de 1 mg/kg y luego se continuó como goteo de 1 mg · kg−1 · h−1 durante 5 horas. Durante la administración de L-NMMA, el tratamiento con líquidos, catecolaminas, ventilación mecánica y BIA se mantuvo constante. El estudio fue aprobado por la Junta de Revisión Ética del hospital y el Ministerio de Salud.

Medidas de resultados

Resultado primario

Cambios en las variables hemodinámicas durante la administración de L-NMMA.

Resultado secundario

(1) Resultado clínico durante 1 mes de seguimiento. (2) Acontecimientos adversos durante el período de tratamiento.

Métodos estadísticos

Se utilizó la prueba t de Student de 2 colas con mediciones pareadas para comparar variables continuas. Los cambios dentro de un parámetro dado durante el período del estudio fueron analizados por ANOVA con medidas repetidas. Valores de probabilidad < 0,05 fueron considerados significativos.

Resultados

Se reclutaron once pacientes para este estudio. Las características basales de la población del estudio se muestran en la Tabla 1.

Cambios hemodinámicos

Los cambios en el pulso, la presión pulmonar y la resistencia vascular, y la resistencia vascular sistémica (RVS) se presentan en la Tabla 2.

La presión arterial media y el gasto Urinario

La presión arterial media no aumentada (PAM) basal fue de 76±9 mm Hg, y el gasto urinario de 63±25 cc/h. Ambos aumentaron abruptamente en respuesta a la administración de L-NMMA (Figura 1).

Índice cardíaco

El índice cardíaco basal(Figura 2) fue de 2,0±0,5 L/(min · m2). Disminuyó un 15% durante la primera hora de tratamiento, mientras que la PAM y la RVS aumentaron drásticamente (P=0,001); sin embargo, a pesar de que no hubo más cambios en la PAM después de 3 horas de tratamiento, el índice cardíaco comenzó a recuperarse, aumentando por encima del nivel basal a las 24 horas de seguimiento.

Presión de Cuña Capilar pulmonar

Similar al gasto cardíaco, la presión de cuña (Figura 2) aumentó en un 13% durante la primera hora de tratamiento. Sin embargo, en la segunda hora de tratamiento, la presión en cuña disminuyó hasta el valor basal previo al tratamiento y se mantuvo sin cambios a las 24 horas.

Resultados clínicos

Diez de cada once pacientes pudieron ser retirados de la ventilación mecánica y el BIA después de la administración de L-NMMA. Ocho pacientes fueron dados de alta de la UCI coronaria. Siete pacientes fueron dados de alta a domicilio. Estaban vivos de 1 a 3 meses de seguimiento. La fracción de eyección en la visita de 1 mes fue de 30,8±4,5%. Los 4 pacientes fallecidos sucumbieron a fallo multiorgánico, sepsis, sepsis y hemorragia, y émbolos de colesterol a los 1, 2, 3 y 6 días después de la administración de L-NMMA, respectivamente.

Seguridad

Ningún paciente murió durante la administración de L-NMMA. No pudimos detectar ningún efecto adverso clínico o de laboratorio del tratamiento con L-NMMA.

Discusión

El tratamiento farmacológico ideal del shock cardiogénico es esquivo. Los tratamientos diseñados para mejorar la contractilidad miocárdica de los pacientes con shock cardiogénico han fracasado repetidamente en los estudios clínicos. Esto podría explicarse por el hallazgo de que los parámetros de la función cardíaca (índice cardíaco, fracción de eyección) en el rango encontrado en la mayoría de los pacientes con shock cardiogénico se encuentran comúnmente en pacientes sin shock. Sin embargo, como se demostró en el presente estudio, las mediciones de RVS en la mayoría de los pacientes con shock cardiogénico son solo ligeramente superiores a lo normal. Por lo tanto, es posible que los mecanismos de inadaptación, en lugar de la disminución de la función cardíaca per se, puedan contribuir a la alta morbimortalidad en el shock cardiogénico.

En el presente estudio, hemos encontrado que la administración de L-NMMA a pacientes con shock cardiogénico induce una vasoconstricción selectiva y significativa que conduce a un aumento pronunciado de la PAM sin signos clínicos de isquemia cardíaca u otra isquemia. Este aumento de la RVS (poscarga) se acompañó de una disminución pequeña y transitoria del índice cardíaco y prácticamente ningún cambio en la frecuencia del pulso y la presión de cuña capilar pulmonar (precarga), lo que implica que la contractilidad miocárdica aumenta durante la administración de L-NMMA. En consecuencia, la L-NMMA indujo una diuresis enérgica y permitió un destete rápido de la ventilación mecánica y el BIA. Siete de cada once pacientes que, según 2 cardiólogos superiores, están más allá del tratamiento, están vivos y sanos al mes de seguimiento. Los resultados del presente estudio podrían explicarse por los siguientes mecanismos:

Mejora de la Perfusión miocárdica

La revisión de la literatura muestra datos contradictorios con respecto al efecto de L-NMMA en el flujo sanguíneo coronario. En algunos estudios, se demostró que la L-NMMA en realidad aumenta el flujo sanguíneo coronario después de la isquemia, mejorando así la contractilidad.1 En otro estudio, la perfusión miocárdica no se restauró a pesar de la revascularización exitosa de la arteria relacionada con el infarto en pacientes con isquemia aguda.2 Por lo tanto, es posible que exista un ciclo viscoso, comenzando con una disminución de la contractilidad cardíaca no compensada por suficiente vasoconstricción periférica, lo que conduce a una disminución de la PAM. En presencia de isquemia, se pierde la autorregulación del flujo coronario en el miocardio relacionado con el infarto; por lo tanto, la disminución de la PAM conduce a un deterioro de la perfusión miocárdica, induciendo más isquemia, aturdimiento y una mayor disminución del rendimiento cardíaco. En consecuencia, el aumento significativo de la PAM logrado por L-NMMA podría mejorar la perfusión miocárdica, aliviando así la isquemia y aturdiendo y mejorando el rendimiento miocárdico.

Efecto directo sobre la contractilidad miocárdica

Datos experimentales recientes han demostrado que el NO tiene un efecto bifásico sobre el miocardio3 : a niveles bajos, el NO induce un efecto beneficioso en el acoplamiento de la contractilidad miocárdica local con el suministro coronario y en la relajación miocárdica, manteniendo así el mecanismo de Frank-Starling.4 Por lo tanto, una ausencia insuficiente de liberación puede provocar isquemia autoperpetuable y edema pulmonar. De hecho, hemos demostrado que en pacientes con edema pulmonar grave no complicado por hipotensión, la administración de dosis altas de nitratos mejora el control del edema pulmonar y previene el infarto de miocardio.5 Sin embargo, a concentraciones más altas, el NO disminuye la contractilidad miocárdica, efecto que puede revertirse con la administración de L-NMMA.67 Este efecto es especialmente importante en el contexto del presente estudio, ya que se ha demostrado que NINGÚN nivel aumenta sustancialmente durante la descompensación cardíaca aguda.8

Otros dos mecanismos pueden explicar el efecto beneficioso de la L-NMMA. En primer lugar, el NO inhibe la respuesta inotrópica positiva a la estimulación β-adrenérgica en humanos. Por lo tanto, la L-NMMA puede aumentar el efecto de las catecolaminas. En segundo lugar, el NO podría tener algunos efectos negativos en el metabolismo de la glucosa en el miocardio isquémico, que puede ser bloqueado por L-NMMA

En el presente estudio preliminar, no pudimos determinar qué mecanismo es responsable del efecto beneficioso observado de L-NMMA. Sin embargo, una conclusión importante surge de nuestros datos, así como de estudios recientes de shock cardiogénico. Parece que los medicamentos que aumentan el rendimiento cardíaco tienen un efecto negativo en estos pacientes; El BIA solo tiene un efecto transitorio sobre las variables hemodinámicas sin mejorar el desenlace, e incluso la revascularización coronaria inmediata ha demostrado últimamente que produce solo un efecto modesto sobre la supervivencia inmediata.9 Por lo tanto, el aumento de la contractilidad cardíaca per se ya no debe considerarse como el único objetivo en el tratamiento del shock cardiogénico. Es posible que en la insuficiencia cardíaca aguda, similar a la insuficiencia cardíaca crónica, el efecto de los mediadores vasculares neurohormonales pueda ser un determinante igualmente importante de los resultados clínicos, y la orientación específica de estos mediadores perjudiciales debe tener prioridad a los intentos inespecíficos y posiblemente dañinos de aumentar el gasto cardíaco y la presión arterial. La manipulación de la vía del NO podría ser una de estas nuevas estrategias de tratamiento.

Limitaciones del presente Estudio

Los resultados del presente estudio son solo un reporte preliminar de L-NMMA en un pequeño número de pacientes con la forma más extrema de shock cardiogénico. Se requieren estudios prospectivos más amplios controlados con placebo para examinar el efecto de diferentes dosis de L-NMMA en pacientes con shock cardiogénico de diversas etiologías y diferente grado de gravedad.

Notas al pie de página