Por Charlotte Bath
Febrero 25, 2019
ALGUNOS PACIENTES con cáncer avanzado de cabeza y cuello pueden lograr respuestas duraderas con inmunoterapia, y los resultados de ensayos recientes sugieren que la inmunoterapia de primera línea puede aumentar la supervivencia entre los pacientes con enfermedad recidivante o metastásica. Sin embargo, sigue preocupando la selección de los pacientes con más probabilidades de beneficiarse de este tratamiento y el manejo de la toxicidad relacionada con el tratamiento. Los avances y las preocupaciones sobre el uso de la inmunoterapia para el cáncer de cabeza y cuello se exploraron en el Simposio Multidisciplinario de Cabeza y Cuello de 2018, patrocinado por el Centro Oncológico Integral Robert H. Lurie y la Escuela de Medicina Feinberg, Universidad Northwestern, Chicago.1-3
Tanguy Seiwert, MD
«Ahora tenemos algunos pacientes con cáncer metastásico de cabeza y cuello que están 4 años fuera de la inmunoterapia, lo que anteriormente era inaudito», dijo Tanguy Seiwert, MD, Profesor Asistente de Medicina, Sección de Hematología y Oncología, Universidad de Medicina de Chicago. Con el tiempo, la inmunoterapia «va a cambiar todo lo que hacemos, probablemente para muchos tipos de cáncer y definitivamente para el cáncer de cabeza y cuello.»
Duración de las Respuestas
JEFFREY A. SOSMAN, MD, Profesor de Medicina del Centro Oncológico Integral Robert H. Lurie de la Universidad Northwestern, revisó los hitos en el desarrollo de inhibidores de puntos de control inmunitarios para varios tipos de cáncer. Al probar los agentes de proteína 4 asociada a linfocitos T anticitotóxicos (anti-CTLA–4), señaló: «El hallazgo clave no fue cuántos pacientes respondieron, porque en el estudio inicial, fue de aproximadamente 10 a 15%.»Fue el beneficio» potencialmente para toda la vida » entre los que respondieron.
Jeffrey A. Sosman, MD
Del mismo modo, con el agente nivolumab de la proteína anti–muerte celular programada 1 (anti– PD-1), «el principal hallazgo real no es la tasa de respuesta», dijo el Dr. Sosman. «Es la duración de las respuestas.»Estas respuestas son continuas y se mantienen en muchos pacientes sin terapia continua. «Todavía se desconoce cuánto tiempo deben estar los pacientes en terapia», agregó.
La inmunoterapia no funciona para todos, admitió el Dr. Seiwert, pero cuando funciona, » ese paciente nunca lo olvidará. Estos tratamientos no son resistentes a otras modalidades, incluida la quimioterapia o la radioterapia, y tienen durabilidad, que es diferente de cualquier otra cosa que tengamos.»
¿Pasar a la configuración de Primera Línea?
«HASTA HACE POCO, la situación era bastante sombría para los pacientes con cáncer metastásico de cabeza y cuello», comentó el Dr. Seiwert. «Curamos a muchos pacientes por adelantado, pero no nos va muy bien una vez que la enfermedad es metastásica.»La tasa de respuesta con cetuximab» es de solo alrededor del 10%», informó. «La supervivencia sin progresión fue de aproximadamente 2 meses con cetuximab. La supervivencia global fue de unos 6 meses. Un tratamiento eficaz era una gran necesidad insatisfecha.»
» Ahora tenemos algunos pacientes con cáncer metastásico de cabeza y cuello que están 4 años fuera de la inmunoterapia, que anteriormente era inaudita.»
– Tanguy Seiwert, MDTweet esta cita
Dos inhibidores de punto de control, nivolumab y pembrolizumab, han sido aprobados para pacientes con carcinoma escamoso de cabeza y cuello recurrente, irresecable o metastásico y progresión de la enfermedad durante o después de la quimioterapia con platino. Dr. Seiwert señaló, sin embargo, que en un futuro cercano, el pembrolizumab podría estar «avanzando hacia la primera línea.»
Los resultados del estudio KEYNOTE-048, informados en el Congreso de 2018 de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO) 4,mostraron que la supervivencia general de los pacientes con cáncer avanzado de cabeza y cuello mejoró significativamente con pembrolizumab de primera línea solo en comparación con el régimen EXTREMO estándar de platino, fluorouracilo y cetuximab. Entre los pacientes con alta expresión del ligando 1 de muerte celular programada (PD-L1), la supervivencia global fue de 14,9 meses frente a 10.7 meses para el régimen EXTREMO, una mejora del 39%. Para los pacientes con baja expresión de PD-1, la supervivencia general fue de 12,3 meses frente a 10,3 meses para el régimen EXTREMO, una mejoría de 22%.
«Avanzar estos tratamientos antes tiene sentido», dijo el Dr. Seiwert. «Si se trasladan los agentes de inmunoterapia a pacientes altamente inmunocompetentes, en realidad funcionan mejor, aunque probablemente se asocien con un poco más de toxicidad inmunológica.»
El Dr. Seiwert dijo que esperaba que el pembrolizumab de primera línea fuera aprobado en un futuro cercano. «Estos datos están cambiando la práctica. El estándar de atención está cambiando literalmente bajo nuestros pies, y creo que continuará cambiando en los próximos años. Mi esperanza es que en el futuro, no sea un tratamiento único para todos. De hecho, personalizaremos la inmunoterapia.»
Margen de mejora
EN KEYNOTE-048, las tasas de respuesta objetiva fueron en realidad más bajas para los pacientes que recibieron pembrolizumab solo. Como explicó el Dr. Seiwert, » Estos tratamientos son muy diferentes de la quimioterapia o la terapia dirigida. Los pacientes viven más tiempo, a pesar de que solo tienen tasas de respuesta modestas. Eso es lo que realmente queremos hacer: dar al paciente más tiempo y también una buena calidad de vida.»
Según el Dr. Seiwert, todavía hay mucho margen de mejora. «Todavía tenemos que ayudar del 60% al 80% de los pacientes. Sin embargo, al menos para algunos pacientes, tenemos una prueba de principio de que podemos cambiar el curso de la enfermedad metastásica.»
Combinación de inmunoterapias
El DR. SOSMAN explicó la razón detrás de la combinación de anticuerpos anti–PD-1 y anti–CTLA-4. Se basa en » la idea en ambos extremos del ciclo de inmunidad de células T, se puede bloquear la activación presentadora de antígenos, así como la fase efectora en el tumor.»Aunque la combinación de nivolumab y el agente anti–CTLA-4 ipilimumab mejoró la supervivencia,» el inconveniente de la combinación es sin duda un aumento de la toxicidad», señaló.
«Necesitamos descubrir la forma más eficiente de realizar ensayos con terapias combinadas, así como qué ensayos son los más importantes», dijo el Dr. Sosman.
«Creo que estos agentes también pueden desempeñar un papel en el cáncer avanzado locorregional de cabeza y cuello», comentó el Dr. Seiwert. Hay una gran cantidad de ensayos, que esencialmente usan inhibidores de puntos de control como terapias complementarias a otras modalidades, como la quimiorradioterapia. «La pregunta es si esto cambiará las tasas de curación en lugar de mejorar la supervivencia en un par de meses.
«También hay una oportunidad de administrar inmunoterapia antes de la cirugía, como tratamiento neoadyuvante», declaró el Dr. Seiwert. «Ahora tenemos un poco de experiencia con eso en unos 10 pacientes. Vemos una contracción dramática, pero esto sigue siendo experimental.»
Predecir la respuesta
«AHORA hay un impulso hacia las pruebas de biomarcadores», dijo el Dr. Seiwert. «PD-L1 es un marcador modestamente útil», agregó, y » se puede expresar en células tumorales o células inmunitarias.»
En los primeros estudios de agentes anti–PD-1,» parecía que si no expresas PD-L1, no respondes», dijo el Dr. Sosman. «Sin embargo, esto no se ha mantenido, prácticamente en ninguna enfermedad. Hay una relación, pero no es blanco y negro. Los pacientes que son negativos para PD-L1, sin importar cómo se defina, aún pueden responder a la inmunoterapia.»
» Los pacientes con PD–L1 negativo, como usted lo defina, aún pueden responder a la inmunoterapia.»
– Jeffrey A. Sosman, MDTweet esta cita
La carga de mutación es ahora «la más en boga» como biomarcador, dijo el Dr. Sosman. «Estas mutaciones no están necesariamente relacionadas con la conducción del cáncer», explicó. «Los tumores con la tasa de mutación más alta son aquellos con las respuestas más altas. No es general, y sabemos que los pacientes con una alta tasa de mutación pueden no responder y viceversa,pero es claramente un factor.»Los cánceres con altas tasas de mutación incluyen el cáncer de cabeza y cuello, señaló, y «ciertamente fumar es un factor importante.»
Tanto los tumores de cabeza y cuello negativos al virus del papiloma humano (VPH) como los positivos al VPH «se caracterizan por tener muchos cambios genéticos», señaló el Dr. Seiwert. «Cuantos más cambios tengas, más oportunidades tendrás para que el sistema inmunitario reconozca el cáncer. Sin embargo, los tumores son inteligentes: que inherentemente figura maneras en todo el sistema inmunológico.»
«Ha quedado claro que algunos tumores están inmunológicamente ‘fríos’ y no están inflamados. Esos tumores no van a responder, y los tumores con inflamación activa sí responden. Pueden responder al anti-PD-1», dijo el Dr. Sosman. «Para los tumores fríos, es necesario hacer aún más. La idea de traer células T se puede abordar de muchas maneras», dijo, incluso con agonistas de receptores, activando anticuerpos y generando las células T necesarias. La terapia de células T con receptores de antígenos quiméricos también se podría usar para aumentar la capacidad de las células T de un paciente para reconocer y atacar el cáncer.
Toxicidad en puntos de control inmunitarios
AUNQUE no se sabe qué regímenes se combinarán con agentes anti–PD-1 en el futuro, «sabemos que casi todo con lo que los combines seguirá teniendo el problema de toxicidad en puntos de control inmunitarios», explicó el Dr. Sosman.
La autoinmunidad puede afectar a cualquier sistema de órganos, pero los órganos cutáneos, gastrointestinales, hepáticos y endocrinos son los más comunes. Múltiples sistemas de órganos pueden verse afectados, ya sea simultáneamente o en serie, revisado por el Dr. Sosman. «La toxicidad ocurre principalmente durante los primeros 6 meses, pero incluso después de 1 o 2 años, todavía se observan algunas toxicidades. Hay pacientes fuera de 2 años que desarrollan toxicidad severa y mueren como resultado. El inicio no es necesariamente predecible.»
» Siempre les digo a los pacientes que este es un tratamiento natural. Fortalece el sistema inmunitario de su propio cuerpo. Y les encanta esta idea», dijo el Dr. Seiwert. «Al mismo tiempo, también explica los efectos secundarios. En principio, la inmunoterapia puede generar trastornos autoinmunes. La mayoría de ellos son leves, como trastornos de la piel. Sin embargo, a veces, entre el 1% y el 3% de las veces, puede tener un efecto secundario grave, como neumonitis, que es potencialmente mortal. Sin embargo, si se reconoce temprano, puede tratarlo.»
«La gran mayoría de las toxicidades son completamente reversibles», dijo el Dr. Sosman. Una excepción es la toxicidad endocrina. «Los pacientes pueden desarrollar hipotiroidismo y es probable que tomen levotiroxina durante toda su vida. El problema más grande es la insuficiencia suprarrenal», señaló. «En mi experiencia, esos pacientes son dependientes de esteroides de por vida.»
Relación Toxicidad / Eficacia
Es probable que exista una relación entre la toxicidad y la eficacia, aunque no es clara, y probablemente también haya una serie de otros factores, comentó el Dr. Sosman. «Le digo a los pacientes todo el tiempo que si la toxicidad es tan grave que se interrumpe la terapia, no significa necesariamente que la terapia haya fracasado. De hecho, puede ser lo contrario.»
Por lo tanto, los efectos secundarios de la inmunoterapia son un indicador esencial, afirmó el Dr. Seiwert. «Si no ve efectos secundarios, no hay efecto principal. La clave es gestionarlos adecuadamente.»Les dice a sus pacientes que no tengan miedo de mencionar que están experimentando un efecto secundario severo. Les dice: «si tienes un efecto secundario grave, es importante saberlo a tiempo, porque puedes seguir con el tratamiento si lo tratas a tiempo.»
Efectos Tóxicos Sinérgicos y Superpuestos
«LAS TOXICIDADES generalmente se superponen completamente», dijo el Dr. Sosman. «La única toxicidad que no creo que hayamos visto con anti-CTLA-4, pero que sí vemos con PD-1, es la cetoacidosis diabética.»Este efecto secundario se ha producido entre pacientes que no tenían diabetes y llegaron a la sala de emergencias con una glucosa de 700 mg/dL y un pH inferior a 7. Aunque es tratable, no es reversible, por lo que es algo que debe tener en cuenta», comentó el Dr. Sosman.
«La gravedad depende del tratamiento, y ciertamente un agente anti–CTLA-4 tiene más toxicidad que todos los agentes anti–PD-1″, señaló. Además, » con los agentes anti–CTLA-4, la toxicidad depende de la dosis. Eso no es del todo cierto con los agentes anti–PD-1″, dijo el Dr. Sosman.
Recibir dos agentes diferentes de forma secuencial podría evitar la toxicidad. «Sin embargo, volver a utilizar el mismo agente puede provocar toxicidad con más frecuencia, pero no el 100% de las veces», señaló el Dr. Sosman. «Un evento adverso de alto grado con una clase de agentes no impide la administración segura de la otra clase.»
Aunque el número de terapias combinadas está creciendo, las toxicidades son la principal barrera para una inmunoterapia combinada más efectiva, creando una especie de «toxicidad sinérgica», dijo el Dr. Sosman. Aproximadamente » el 60% de las combinaciones están asociadas con toxicidades de grado 3 y 4.»Las toxicidades raras, como la miositis o la neurotoxicidad, que pueden poner en peligro la vida, son motivo de grave preocupación, compartió el Dr. Sosman. Sin embargo, tales muertes son raras, señaló, que ocurren «en menos del 1% de los pacientes.»
Finalmente, el Dr. Sosman señaló la importancia de la atención multidisciplinaria. «Es necesario tener un grupo de internistas con los que esté familiarizado, como en GI, medicina pulmonar, endocrinología y neuro-oncología, para ayudarlo a manejar estas toxicidades.»■
DIVULGACIÓN: El Dr. Seiwert ha recibido honorarios de AstraZeneca, Merck y Bristol-Myers Squibb; AstraZeneca AstraZeneca, Bayer, Roche Molecular Diagnostics, Nanobiotix, Celgene, Innate Pharma, Merck, Bristol-Myers Squibb y Aduro Biotech; ha recibido financiación institucional de investigación de Merck, Bristol-Myers Squibb y Jounce Therapeutics; y ha recibido viajes, alojamiento y gastos de Merck, Bristol-Myers Squibb, Innate Pharma, Nanobiotix, Bayer, Roche Molecular Diagnostics, AstraZeneca y Celgene. El Dr. Sosman ha recibido honorarios y es consultor de Genentech y MSD.
1. Seiwert T: Inmunoterapia para el cáncer de cabeza y cuello recidivante/metastásico. Simposio Multidisciplinario de Cabeza & Cuello del Centro Oncológico Lurie 2018. Presentado el 11 de noviembre de 2018.
2. Sosman J: Avances en inmunoterapia para el cáncer. Simposio Multidisciplinario de Cabeza y Cuello del Centro Oncológico Lurie 2018. Presentado el 11 de noviembre de 2018.
3. Sosman J: Manejo de efectos adversos con inmunoterapia. Simposio Multidisciplinario de Cabeza y Cuello del Centro Oncológico Lurie 2018. Presentado el 11 de noviembre de 2018.
4. Burtness B, Harrington KJ, Greil R, et al: KEYNOTE-048: Estudio de fase III de pembrolizumab de primera línea para carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello recidivante/metastásico. Congreso ESMO 2018. LBA8_PR. Presentado el 22 de octubre de 2018.
