La supervivencia de los pacientes con cáncer colorrectal metastásico de tipo natural de KRAS es idéntica después del tratamiento secuencial con cetuximab y bevacizumab independientemente de la secuencia: Un estudio retrospectivo de un solo centro

Resumen

Objetivo: Investigar la supervivencia global de los pacientes con cáncer colorrectal metastásico de tipo natural KRAS (cCRM) después de recibir secuencialmente bevacizumab y cetuximab durante el curso del tratamiento.

Métodos: Se analizaron retrospectivamente veintiséis pacientes con cCRM que recibieron bevacizumab y cetuximab en el Hospital Gastrointestinal Universitario Sun Yat-sen. El grupo A (n = 8) comprendió a los pacientes que recibieron primero bevacizumab, y el grupo B (n = 18) comprendió a los que recibieron primero cetuximab. Se compararon la tasa de respuesta objetiva, la supervivencia sin progresión y la supervivencia global.

Resultados: Las características basales entre los dos grupos fueron estadísticamente similares. La respuesta objetiva en los pacientes de los grupos A y B fue del 62,5% y 66,6%, respectivamente ( P = 0,132). La mediana de supervivencia libre de progresión para los pacientes de los grupos A y B fue de 13 y 10 meses, respectivamente ( P = 0,798). La mediana de supervivencia global para toda la cohorte fue de 42 meses, 44 meses para el grupo A y 39 meses para el grupo p B ( P = 0,862), respectivamente. Los pacientes de edad < 40 años tuvieron peor supervivencia que los de edad ≥40 años (22 frente a 44 meses; P = 0,029). Los pacientes con metástasis sincrónica tuvieron peor supervivencia que aquellos con metástasis metacrónica (no alcanzada y 36 meses, respectivamente). En los análisis multivariados, la metástasis sincrónica y la edad permanecieron estadísticamente significativas. El cociente de riesgos instantáneos para la metástasis sincrónica fue de 4,548 y el CRI para pacientes ≥40 años fue de 0,237.

Conclusión: Se observó una mediana de tiempo de supervivencia más larga en los pacientes independientemente de la secuencia de terapia dirigida, lo que justifica una investigación adicional.

Introducción

Bevacizumab y cetuximab son dos anticuerpos monoclonales que se dirigen al receptor del factor de crecimiento endotelial vascular y del factor de crecimiento epidérmico, respectivamente . Aunque tienen mecanismos de acción diferentes, ambos fármacos se usan de forma rutinaria en combinación con quimioterapia de primera línea para pacientes de cáncer colorrectal metastásico (cCRM) con tumores de exón 2 de tipo natural KRAS . Con estos dos anticuerpos, así como con tres fármacos citotóxicos tradicionales, incluidos el fluorouracilo, el oxaliplatino y el irinotecán, la supervivencia de los pacientes con cCRM de exón 2 de tipo natural de KRAS ha mejorado considerablemente, acercándose a los 30 meses .

Se han realizado estudios exhaustivos en ensayos de fase II y III para estudiar los efectos del inicio del tratamiento con bevacizumab o cetuximab como terapias de primera y segunda línea. Dos comparaciones cabeza a cabeza de fase III de ensayos de bevacizumab y cetuximab intentaron evaluar los efectos, pero no llegaron a las mismas conclusiones . Heinemann et al .llevaron a cabo un ensayo de FUEGO-3. esto comparó la terapia basada en ácido folínico, fluorouracilo e irinotecán (FOLFIRI) con cetuximab o bevacizumab en pacientes de tipo natural con exón 2 de KRAS . Aunque la proporción de pacientes que mostraron una respuesta objetiva no mostró resultados significativamente diferentes entre los grupos de FOLFIRI-cetuximab y FOLFIRI-bevacizumab, se observó una supervivencia global más larga en el grupo de FOLFIRI-cetuximab . Sin embargo, la sugerencia de que cetuximab y bevacizumab son agentes intercambiables en el entorno de primera línea de cCRM está respaldada por los resultados del ensayo CALGB/SWOG 80405 . Estos ensayos provocaron una serie de debates sobre qué causó los diferentes resultados y cómo guiar la práctica clínica. Aunque estos fueron ensayos de alta calidad, el inconveniente de ambos es que no se justificó el tratamiento de segunda línea, que desempeña una función cada vez más importante en la prolongación de la supervivencia general de los pacientes de cCRM.

Este estudio se llevó a cabo para investigar el tiempo de supervivencia global de los pacientes que se administran secuencialmente con bevacizumab y cetuximab.

Pacientes y métodos

Población de pacientes

Entre enero de 2009 y abril de 2013, se seleccionaron de la base de datos del Hospital Gastrointestinal de la Universidad Sun Yat-sen pacientes con exón 2 de KRAS de tipo natural que recibieron tratamiento paliativo y que recibieron cetuximab y bevacizumab de forma secuencial para este estudio retrospectivo. El estudio fue aprobado por la Junta de Ética Médica del Hospital Gastrointestinal de la Universidad Sun Yat-sen. Se registraron los factores clinicopatológicos basales, incluidos el sexo, la edad, el nivel de antígeno oncológico 199 (CA199), el nivel de hemoglobina, el nivel de antígeno carcinoembrionario (CEA) y el nivel de lactato deshidrogenasa.

Regímenes quimioterapéuticos

El régimen doble consistió en fluorouracilo (5-FU) (incluyendo capecitabina) combinado con oxaliplatino o irinotecán y fue la quimioterapia principal. Junto con esta terapia, 5,0 mg/kg de bevacizumab cada dos semanas o 7.se administraron 5 mg / kg cada tres semanas. La dosis de cetuximab fue de 500 mg/m 2 cada dos semanas o de 400 mg/m 2 durante la primera semana y de 250 mg / m 2 cada semana siguiente. Los pacientes que usaban bevacizumab antes de cetuximab se colocaron en el grupo A; los que usaban cetuximab antes de bevacizumab se colocaron en el grupo B.

Análisis mutacional de KRAS

Los cebadores para la secuenciación de terminación de la cadena dideoxi de amplificación y Sanger del gen KRAS fueron hacia adelante: 5′- GTCCTG CACCAGTAATATGC-3′ y hacia atrás: 5′-ATGTTCTAATATAGTCACATTTTC-3′ para el codón 12 y 13. La reacción en cadena de la polimerasa (PCR) se realizó utilizando 100 ng de ADN genómico como plantilla. Cada mezcla contenía 10 pmol de cada imprimación. Las reacciones se realizaron en un volumen total de 31,45 µl .Las reacciones de amplificación fueron las siguientes: un ciclo de desnaturalización inicial de 95°C durante 5 min; 45 ciclos de 94°C para 25 s, 58°C para 25 s, 72°C para 25 s; y un ciclo de extensión final a 72°C durante 10 min. Los productos de PCR se purificaron y se sometieron a secuenciación directa utilizando el secuenciador automático (Análisis Genético ABI-3730, Applied Biosystems).

Evaluación clínica y seguimiento

Todos los pacientes recibieron una tomografía computarizada de tórax, abdomen y pelvis o PET / TC para recopilar datos basales y se reevaluaron a intervalos de 1,5 a 3 meses de acuerdo con las manifestaciones clínicas y las decisiones de los médicos. Además de las pruebas anteriores, las evaluaciones consistieron en la historia clínica pertinente, el examen físico, los recuentos de células sanguíneas, la evaluación química de la sangre, el ACE y el CA190. Se utilizaron los criterios RECIST 1.1 para definir la eficacia como respuesta completa( RC), respuesta parcial (RP), enfermedad estable (DS) y progresión de la enfermedad (EP). La supervivencia sin progresión (SLP) se definió como el tiempo transcurrido desde la fecha del tratamiento hasta la fecha de progresión de la enfermedad o muerte, lo que sucediera primero. La supervivencia general (SG) se definió como el tiempo transcurrido desde la fecha del diagnóstico de cCRM hasta la muerte.

Análisis estadísticos

Los análisis estadísticos se realizaron con el programa SPSS 17.0. Los datos categóricos se analizaron utilizando las pruebas exactas de Fisher. Los datos continuos se analizaron mediante la prueba de la t de Student. Se generaron curvas de supervivencia según el método de Kaplan-Meier y se compararon distribuciones de supervivencia univariadas mediante la prueba de rango logarítmico. Se calcularon las razones de riesgo (HR) y los intervalos de confianza (IC) del 95% para los modelos univariados y multivariados mediante regresión de riesgos proporcionales de Cox. Todos los valores de P reportados son de dos lados, y los valores de P < 0,05 se consideran estadísticamente significativos.

Resultados

Características de los pacientes

Se reclutaron Veintiséis pacientes, incluidos 9 mujeres y 18 hombres. Las edades oscilaban entre los 26 y los 74 años, con una mediana de edad de 48 años. Once pacientes tenían más de dos órganos involucrados en la enfermedad en el diagnóstico inicial. Ocho pacientes comenzaron el tratamiento con bevacizumab (grupo A) y 18 comenzaron con cetuximab (grupo B). Las características basales no fueron significativamente diferentes entre los dos grupos en cuanto a edad, sexo, diferenciación, órganos comprometidos, metástasis sincrónica y nivel de ACE ( Tabla 1 ).

Se observó respuesta objetiva

RC en un paciente (12,5%) y RP en cuatro pacientes (50%) en el grupo A. No hubo RC en el grupo B, pero RP se observó en 12 de los 18 (66).6%) de los pacientes. No hubo diferencia significativa en términos de respuesta objetiva ( P = 0.132). No se registró DP en ninguno de los grupos.

Supervivencia libre de progresión

La mediana del tiempo de seguimiento para la cohorte fue de 31 meses. Todos los pacientes experimentaron SLP y no hubo diferencia en la SLP entre los dos grupos. La mediana de SLP para los pacientes del grupo A y del grupo B fue de 13,0 (IC 95%: 7,5–18,5) y 10,0 (IC 95%: 6,5–13,5), respectivamente ( P = 0,798; Figura 1 ).

La mediana de supervivencia global

para toda la cohorte fue de 42 meses (IC 95%: 32-51, 99) con 44 meses (IC 95%: 10,7–73).3) en el grupo A y a los 39 meses (IC 95%: 20,8–57,2) en el grupo B. No hubo diferencia significativa entre los dos grupos ( P = 0,862; Figura 2). En contraste, el análisis de subgrupos mostró que los pacientes ≥40 años tenían una SG significativamente mejor que los de <40 años, la mediana de SG fue de 44 meses (IC 95%: 34,4–53,6) y 22 meses (IC 95%: 11,7–32,3), respectivamente ( P = 0,029; Figura 3 ). Los pacientes con metástasis sincrónica (mediana de SG: 36 meses, IC 95%: 19,7–52,3) tuvieron peor supervivencia que aquellos con metástasis metacrónica (no se alcanzó la mediana de SG, P = 0,038; Figura 4 ). Cuando se analizaron la edad, la diferenciación, el nivel de ACE, los órganos comprometidos y las metástasis sincrónicas o no sincrónicas mediante análisis multivariados, la metástasis sincrónica y la edad permanecieron significativas. El CRI de metástasis sincrónica fue de 4,548 (IC 95% 1:.147-18, 034), y el CRI para edad ≥40 años fue de 0,237 (IC del 95%: 0,060–0,928).

Discusión

Las combinaciones de regímenes quimioterapéuticos y anticuerpos monoclonales han demostrado su eficacia para mejorar los resultados clínicos de los pacientes con cCRM y han permitido alcanzar un tiempo de supervivencia global > 30 meses . Los fármacos biológicos combinados con regímenes de quimioterapia dobles se han convertido en la primera opción para la mayoría de los pacientes; sin embargo, para los pacientes de tipo natural con KRAS, la terapia que comienza con cetuximab o bevacizumab se ha estudiado ampliamente en ensayos de fase II y III, tanto como terapias de primera como de segunda línea. Con sujeción al conocimiento del estado de KRAS del tumor, el fármaco dirigido con el que se combinará la quimioterapia de primera línea se debe seguir seleccionando en función de la evaluación del paciente y el médico de la relación riesgo / beneficio de cetuximab en comparación con el de bevacizumab en pacientes individuales.

El estado del debate sobre qué medicamento es mejor sigue siendo el mismo que hace 10 años, cuando se aprobaron el oxaliplatino y el irinotecán para el tratamiento de primera línea de la cCRM . La batalla entre oxaliplatino e irinotecán se detuvo después de que el estudio GERCOR V308 mostrara resultados idénticos de ambos tratamientos. Poco después, Grothey y col. crearon un modelo que ilustraba que una estrategia de poner todos los agentes activos a disposición de los pacientes con cCRM avanzado parece ser más importante que el uso de terapia combinada a base de irinotecán u oxaliplatino por adelantado . A partir de los resultados de nuestro estudio actual, creemos que la estrategia de poner a disposición todos los agentes activos sigue siendo aplicable y muy importante en la era de los cinco fármacos. Cuando los pacientes fueron expuestos a cinco fármacos activos, independientemente de qué anticuerpo (bevacizumab o cetuximab) se utilizó primero, la mediana de supervivencia global alcanzó los 42 meses (IC del 95%: 32-51, 99). Entre los ensayos clínicos notificados, solo se centró el tratamiento de primera línea; no se definió ningún tratamiento de segunda línea, aunque es muy importante para la supervivencia general de los pacientes con cCRM. Los resultados del estudio STRATEGIC-1, realizado por el grupo GERCOR, en el que se comparan dos estrategias en lugar de dos fármacos, aún no están disponibles.

Nuestros resultados también indican que los pacientes con metástasis metacrónicas tienen una tasa de supervivencia significativamente mejor que los pacientes con metástasis sincrónica. La mediana de supervivencia global de los pacientes con metástasis metacrónica no se alcanzó después del último seguimiento. El resultado es consistente con los de otros informes , pero si se debe a diferencias pronósticas o a diferencias en la quimiosensibilidad, se justifica una investigación más a fondo. Otra indicación es la diferencia en la mediana de la tasa de supervivencia global entre los pacientes menores de 40 años y los mayores de 40 años. Los pacientes de más edad tuvieron una mejor supervivencia global de 48 meses, mientras que los pacientes más jóvenes tuvieron una mediana de supervivencia global de solo 22 meses. Puede deberse al hecho de que las células tumorales que surgen de pacientes más jóvenes tienen características biológicas más agresivas; sin embargo, los estudios demostraron resultados controvertidos . Fu et al . se encontró que los pacientes menores de 35 años a los que se les diagnosticó CCR tenían un pronóstico más precario debido a una proporción más alta de tumores en estadio avanzado . Cuando se realizó un análisis de estadio a estadio, se encontró que los pacientes adultos jóvenes con CCR tuvieron un desenlace peor solo si tenían tumores en estadio IV . Sin embargo, nuestro estudio demostró una diferencia extremadamente grande entre los dos grupos (22 frente a 48 meses), lo que enfatiza que los pacientes más jóvenes necesitan tratamientos más efectivos.

Nuestro estudio actual está limitado por ser un análisis retrospectivo con un tamaño muestral pequeño. Sin embargo, las conclusiones de este estudio merecen una investigación más a fondo.

Agradecimientos

El estudio fue respaldado por la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (No.81472249)

Declaración de conflicto de intereses : no se declaró.