La validación de KDRI / KDPI para la selección de donantes de riñón con criterios expandidos / Nefrología

Introducción

Trasplante de riñón de donantes con criterios expandidos (ECD) está en debate por dos razones: (1) el desequilibrio entre los órganos disponibles y los pacientes en lista de espera para trasplante de riñón y (2) los cambios experimentados en el perfil del donante. El ictus hemorrágico o isquémico se ha convertido en la principal causa de muerte, esto se asocia a un aumento tanto de la edad media como de los factores de riesgo de los donantes de cadáveres.1 Utilizando los criterios UNOS 20012 para la selección de donantes, más del 50% de los donantes generados anualmente en España serían etiquetados como donantes de DCE, lo que a veces requiere biopsia preimplantaria para evaluar la viabilidad del injerto.

En la última década, se han desarrollado varias escalas para medir el pronóstico del injerto tratando de eliminar la dicotomía del donante estándar (MSC) versus el donante ECD. La idea es realizar una evaluación individualizada de la calidad del injerto y la supervivencia del injerto, considerando las características tanto del donante como del receptor. Ninguna de estas escalas ha sido validada para la predicción de la función del injerto en donantes de ECD en los diferentes países.3 El Índice de riesgo de donante Renal (IRKR)4 y su adaptación al perfil de riesgo de donante Renal (IRKR)5 han sido desarrollados por el Registro Americano de Trasplantes. El KDRI calcula el riesgo relativo de fallo del injerto y los grados son de 0,5 y 3,5. El puntaje KDPI es de 0 a 100 puntos con una tabla de valores asignados al puntaje obtenido a partir de los parámetros donantes del puntaje KDRI, en el que un puntaje de 85 significa que el 85% de los donantes son de mejor calidad. Ambas puntuaciones se han asociado a la supervivencia del órgano trasplantado.

En España, los injertos de DCE se evalúan mediante biopsia preimplantacional. En Andalucía, la biopsia se realiza como parte del protocolo de trasplante en pacientes con criterios UNOS y se evalúa siguiendo el protocolo andaluz para la evaluación de la biopsia renal.6 Actualmente no existe una herramienta clínica validada para tomar decisiones más allá de los criterios UNOS 2001. Sin embargo, recientemente se ha propuesto la puntuación KDPI como alternativa a la biopsia renal preimplantacional.

Los objetivos del presente estudio son:

• Evaluar la correlación entre el KDPI y las puntuaciones histológicas (biopsia renal preimplantacional) en donantes de DCE.

• Evaluar la relación entre el IRK, el IPK, la puntuación histológica y la supervivencia del injerto.

Diseño del estudio metodológico

Se trata de una cohorte retrospectiva que incluye todos los ECD sometidos a biopsia preimplantaria desde el 1 de enero de 1998 hasta el 31 de diciembre de 2010 en el área de Granada-Jaén, que brinda atención médica a una población de 1.593.710 y realizó aproximadamente 60 trasplantes de riñón de donante cadavérico al año.

Definiciones

Las biopsias se realizaron por cuña renal, de acuerdo con los requisitos de calidad previamente publicados7 las muestras se fijaron en Glyofix® (Pacisa-Giralt, Barcelona, España) y se procesaron en el Departamento de Patología del Complejo Universitario de Granada utilizando el método de inclusión acelerada en parafina por horno microondas, según procedimiento estándar, y se teñieron con hematoxilina–eosina y tinción de ácido periódico de Schiff. La evaluación histológica se realizó de acuerdo con el protocolo andaluz de evaluación de biopsia renal preimplantacional.7 El cálculo de la puntuación se basó en el porcentaje de esclerosis glomerular determinado cuantitativamente y, de manera semicuantitativa: atrofia tubular, espesor arterial neointimal y fibrosis intersticial. Una muestra era adecuada si contenía al menos 25 glomérulos y 2 arterias pequeñas. Una puntuación ≤7 se consideró una histología favorable para el trasplante.

La puntuación KDRI se calculó de acuerdo con la fórmula proporcionada por Rao et al.4 La puntuación KDPI se calculó utilizando la fórmula disponible en el sitio web de la Red de Obtención y Trasplante de Órganos (OPTN/UNOS).8 La puntuación KDPI se obtiene de una tabla que asigna un porcentaje a un rango de valores resultantes de los datos del donante de la fórmula de puntuación KDRI.9 Por ejemplo, una puntuación entre 1,443571 y 1,466165 corresponde a un KDPI del 85%. El puntaje resultante de los datos de donantes del puntaje KDRI se utilizó para realizar el análisis estadístico; el porcentaje (KDPI) obtenido con la tabla de extrapolación no se utilizó para el análisis estadístico. Este enfoque elimina la pérdida de información que generaría la agrupación de valores de puntuación de donantes en intervalos para asignar un valor porcentual. En las diferentes secciones, los valores de KDPI se expresan como número de puntos y porcentaje (entre paréntesis).

El aclaramiento de creatinina de los donantes se estimó mediante la fórmula de Cockroft-Gault.

La función retardada del injerto se definió como la necesidad de diálisis en el período post-trasplante inmediato.

Análisis estadístico

El análisis estadístico se realizó utilizando el paquete PSPP4-GNU GPL V3 y el paquete r-comander UCA. La distribución normal se probó mediante la prueba de Shapiro-Wilk, o la prueba Omnibus de D’Agostino-Pearson. Las diferencias entre medias se analizaron mediante la prueba t de Student o ANOVA, después del análisis de las condiciones de aplicación establecidas. Se utilizó la prueba de Chi-cuadrado para comparar proporciones. La correlación entre la puntuación histológica y las puntuaciones KDPI y KDRI se realizó utilizando el coeficiente de correlación de Spearman y la curva ROC. El análisis de supervivencia se estimó utilizando el método de Kaplan–Meier y la significación estadística entre los tiempos de supervivencia se determinó con la prueba de rango logarítmico. El análisis de supervivencia multivariable se realizó mediante riesgos proporcionales de Cox para identificar las variables que influyen en la supervivencia global. El nivel de significancia estadística fue p

0,05.Características de los resultados de la población de estudio

Durante el período de estudio se realizaron 120 donantes en los que se realizó un total de 220 biopsias antes del trasplante.

Del total de injertos renales, 144 se consideraron adecuados para trasplante (65,5%) y 76 se consideraron no apropiados para trasplante (34,5%). La correlación entre el KDPI y los puntajes histológicos se evaluó en 197 injertos, ya que en los 23 restantes no fue posible calcular el puntaje del KDPI debido a la falta de ítems que necesitaran ser puntuados. De los 144 injertos elegibles, 114 fueron trasplantados. Otros 30 injertos no se implantaron por problemas anatómicos o de extracción, o se trasplantaron en otra provincia y no se pudo evaluar la supervivencia del injerto por lo que se eliminaron del análisis. El tiempo medio de seguimiento fue de 6,4 años (DE 3,9). La edad media de los donantes fue de 63,1 años (SD 8.2), la mayoría eran varones (n=145, 67,1%), no diabéticos (191, 86,8%) y sin otros factores de riesgo cardiovascular (173, 80,8%). La principal causa de muerte del donante de ECD fue la enfermedad cerebrovascular (172, 78,2%), con predominio de ictus hemorrágico (153, 70,2%). La edad media de los receptores fue de 56,8 años (DE 10,9), con una cosecha media de diálisis de 3,2 años (DE 2,4). El tratamiento inmunosupresor incluyó principalmente prednisona, inhibidores de la calcineurina (ciclosporina o tacrolimus) y micofenolato mofetilo. La distribución del tratamiento inmunosupresor se presenta en la Tabla 1. Un total de 107 pacientes (93,8%) recibieron esteroides durante todo el periodo de estudio. Los porcentajes de retraso funcional del injerto y rechazo agudo fueron del 51,75% (59 pacientes) y del 15% (17 pacientes), respectivamente.

El uso de KDPI para decidir la biopsia renal

En nuestra cohorte de 197 los injertos, la variable KDPI resultado es una distribución continua (media 1.58/90, SD 0.21, mínimo 1.07/57, máximo 2.04/99). La puntuación media de las biopsias fue de 5 (rango 1-7) para los injertos elegibles y de 8 (rango 8-14) para los injertos no elegibles. La puntuación de biopsia y la puntuación KDPI muestran una correlación directa (ver gráfico de dispersión, Fig. 1) con coeficiente de correlación de Spearman 0,24 (p

0,01). La puntuación media del KDPI de injertos elegibles y no elegibles fue significativamente diferente (1,56/89, DE 0,22 vs 1,66/93, DE 0,15 respectivamente) (p0, 01). Se construyó una curva ROC para identificar los diferentes puntos de corte de puntuación de KDPI (Fig. 1). La concordancia entre ambas puntuaciones es discreta, aunque significativa (AUC 0,64, IC del 95%: 0.59–0.71). Higo. 1 muestra los índices de sensibilidad y especificidad para diferentes puntos de corte. Para un valor de corte de KDPI de 1,59/91, la sensibilidad es del 68% y la especificidad del 56%. El valor predictivo negativo para una puntuación de 1,59 es del 65%. Así, con una puntuación inferior a 1,59, el 65% de las biopsias podrían ser elegibles.

Fig. 1.

Índices de sensibilidad y especificidad para diferentes puntos de corte.

(0.25 MB).

Relación entre IPC, IRC e histología con supervivencia

Las variables puntuación IPC (media 1,47/86, DE 0,15, min 1,08/59 y max 1,88/97) y IRC (media 1,08, SD 0,15, min 0,73, max 1,6) tienen una distribución normal. La puntuación media de la biopsia es de 4 puntos. La supervivencia media de los injertos es de 5,4 años (DE 3,74) con un seguimiento máximo de 13 años (ver curva de supervivencia, Fig. 2). La supervivencia a un año y a 5 años es del 94,4% y 84,8%, respectivamente. Al final del seguimiento, 74 injertos (67,9%) seguían en funcionamiento, 17 pacientes (15).6%) estaban en diálisis y 18 pacientes (16,5%) habían fallecido.

Fig. 2.

Curvas de supervivencia estratificadas por las puntuaciones KDPI y KDRI en diferentes puntos de corte.

(0.35 MB).

Hemos realizado un análisis multivariado utilizando regresión de Cox para identificar variables relacionadas con la supervivencia del injerto. Inicialmente, se realizó un análisis bivariado para identificar las variables que mostraron una influencia estadísticamente significativa en la supervivencia del injerto (Tabla 2). Las variables con significación estadística fueron rechazo agudo, IPK e IRKD. En el análisis ajustado por rechazo agudo (Tabla 3), las puntuaciones de KDPI y KDRI se asociaron a la supervivencia del injerto. Higo. 2 muestra las curvas de supervivencia estratificadas por los puntajes de KDPI y KDRI en diferentes puntos de corte. Para una puntuación de KDPI del 88% y una puntuación de KDRI de 1,2, el CRI de supervivencia fue de 2,45 (IC del 95%: 0,99–6,08, p=0,05) y 2,82 (IC del 95%: 1,11–7,13, p=0,02). La edad del donante no fue determinante de la supervivencia del injerto en nuestra cohorte de pacientes. El poder predictivo para la supervivencia a 5 años fue de 0,54 y 0,64 para el KDPI y el KDRI, respectivamente (Fig. 2).

Discusión

En nuestra cohorte de pacientes con DEC, encontramos una correlación moderada entre la puntuación de la IPK y la biopsia renal preimplantacional. Tanto la puntuación de KDPI como la de KDRI están relacionadas con la supervivencia y ambas son potencialmente válidas para la selección de donantes en el grupo de injertos de ECD.

No se ha establecido la utilidad de la IPK y de la biopsia preimplantacional para evaluar injertos de donantes de DCE. En el presente estudio, la puntuación KDPI y la biopsia renal preimplantacional muestran una concordancia moderada. En este estudio, la puntuación media del KDPI fue de 1,47 / 86%: está por encima del 85%, que es el punto de corte para la recomendación de biopsia en otros países10, ya que el porcentaje de órganos desechados podría alcanzar el 38% y superar el 60% para puntuaciones de 90 o superiores.11 El porcentaje de injertos descartados en nuestra cohorte de pacientes fue del 10, 26 y 16% para valores de IPK inferiores a 80, entre 80 y 90 y superiores a 90, respectivamente. Gandofini et al.11 realizó un estudio con un diseño similar en una cohorte grande de pacientes. La biopsia preimplantacional permitió reducir el porcentaje de órganos que habrían sido descartados en las puntuaciones de la IPKD por encima de 80 y 90, con excelentes resultados de supervivencia. Estos resultados hacen que sea imprudente utilizar el KDPI en nuestro entorno como única herramienta para aceptar o rechazar un injerto de riñón, como afirman Pascual y Pérez en un reciente editorial de esta periodicia12 y como han propuesto otros autores en otros países.13

Estamos de acuerdo en que el valor de la biopsia ha sido sobreestimado y ha llegado el momento de alcanzar un equilibrio entre los parámetros clínicos e histológicos, optimizando los recursos sin aumentar el porcentaje de órganos desechados. Los puntajes histológicos combinados con el IPDK tienen ventajas sobre la división clásica de MSC / DEC, sin embargo es necesario establecer un punto de corte para indicar la biopsia preimplantacional que permita tomar decisiones individualizadas sobre los donantes. Nos parece poco probable que se pueda realizar un ensayo clínico para evaluar la utilidad de la biopsia propuesta por otros autores14,dados los problemas éticos que podría plantear la implantación de todos los injertos después de conocer los resultados de la biopsia.

En nuestro estudio, los valores de KDPI y KDRI están correlacionados con la supervivencia del injerto. Esta relación ha sido descrita por otros.4,5,15,16 En nuestra cohorte, un aumento de 0,1 puntos en la puntuación KDRI aumenta el riesgo de fracaso del injerto en un 9,5% anual. En cuanto a la puntuación KDPI, un aumento de 1 punto se asocia con una disminución de la supervivencia del 2,5% al año. El poder predictivo del KDRI para estimar la supervivencia a 5 años es del 64%, superior al del KDPI, y es idéntico a los valores publicados por Rao et al.4 En nuestro estudio, el poder predictivo del índice KDPI es bajo, aunque su capacidad predictiva podría ser comparable, ya que el rechazo agudo es una variable de confusión en la relación entre el índice KDPI y la supervivencia del injerto. En cualquier caso, la realización de la biopsia provoca un retraso en el trasplante y permite disponer de todos los datos de los receptores, de forma que se pueda realizar el cálculo de la puntuación KDRI completa (incluidos los datos de los receptores potenciales) lo que mejora el valor predictivo. La información de la biopsia más la puntuación KDRI en injertos de mayor puntuación KDPI (y supuestamente de peor calidad) permitiría seleccionar el receptor ideal con mayores posibilidades de supervivencia para cada injerto. Otros artículos17 han mostrado una asociación significativa entre la IRKD y la supervivencia del injerto de seguimiento a 4 años en una cohorte de pacientes con isquemia fría corta, lo que confirma que la IRKD es una herramienta útil para evaluar el DEC del donante, con independencia del período de isquemia fría. Las razones de riesgo (HR) encontradas en nuestro estudio son muy altas y tienen un intervalo de confianza (IC) muy amplio. La elevación de un punto en las puntuaciones aumenta el riesgo de fracaso del injerto entre 23 y 25 veces. En la práctica clínica, la puntuación del injerto se distribuye generalmente en cambios de 0,1 puntos, lo que significa una FC entre 2,3 y 2,53 por 0,1 puntos por año. El alto CI se debe al tamaño de la muestra y al gran número de variables que se introducen en cada una de las puntuaciones. Al dicotomizar las variables, se reduce la magnitud de la FC y del IC, lo que da validez a nuestro modelo.

La presencia de lesiones renales en la biopsia del donante se asocia con rechazo agudo y peor función renal y reducción de la supervivencia.18-22 Nuestro grupo ha demostrado la validez de la biopsia renal para identificar la presencia de lesiones histopatológicas que condicionan un peor desenlace.23 En un estudio reciente, la puntuación de la biopsia se correlacionó con la función renal durante el primer año después del trasplante.24 Sin embargo, en el presente trabajo no hemos podido demostrar una relación entre la puntuación de la biopsia y la supervivencia del injerto. Este resultado debe interpretarse adecuadamente, ya que se utilizó la biopsia de donante para seleccionar la idoneidad del órgano, eliminando los injertos con puntuaciones altas, lo que dificulta la comparación de la supervivencia. Por el contrario, Han et al.17 han mostrado la relación entre la puntuación de biopsia en la supervivencia del injerto, aunque su cohorte de pacientes no había sido seleccionada por biopsia y la puntuación histológica se obtuvo a posteriori con una distribución de puntuación muy diferente a la nuestra. La mayoría de los injertos analizados por Han et al.17 tienen una puntuación de 0, que corresponde a injertos de donantes estándar. Una comparación de supervivencia de puntaje de 0 versus puntaje mayor que 0, es realmente una comparación entre la supervivencia de los donantes de ECD contra los donantes sin criterios expandidos. Además, la proporción de pacientes con ECD fue del 11%, muy diferente de la distribución de donantes en España.

Aunque nuestro estudio tiene limitaciones por ser retrospectivo y de un solo centro, también tiene algunas fortalezas. El volumen de pacientes es relativamente alto considerando que se trata de un estudio de un solo centro y el período de seguimiento es mucho más largo que el existente en la literatura. Se centra en el análisis de una concordancia entre los hallazgos de la biopsia y la puntuación de la KDPI, lo que podría ayudar a los diferentes grupos de trasplante renal a seleccionar un punto de corte de la KDPI para indicar la realización de la biopsia renal como herramienta complementaria. Además, el ser realizado en un solo centro puede considerarse una fuerza, ya que tanto la evaluación de la biopsia como el procesamiento histológico han sido realizados por un grupo homogéneo de expertos en la evaluación de biopsias preimplantacionales, lo que minimiza la variabilidad interobservador. De hecho, un estudio reciente24 ha demostrado la importancia de la variabilidad interobservador, así como la superioridad del procesamiento de parafina en este tipo de estudios, especialmente para órganos con puntuaciones más altas en la biopsia preimplantaria.

En conclusión, (1) las puntuaciones KDPI y histológicas (biopsia preimplantacional) muestran una concordancia moderada. Se determinará el valor de ambas puntuaciones combinadas. Es necesario realizar estudios prospectivos para seleccionar un punto de corte de KDPI adecuado, aunque con la evidencia acumulada podría ser razonable establecer una puntuación de KDPI entre 85 y 91; (2) las puntuaciones de KDPI, y especialmente de KDRI, son válidas para estimar la supervivencia de los injertos y se pueden usar en combinación con la biopsia para tomar decisiones en el grupo de injertos a partir del ECD.

Conflictos de intereses

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.