Características basales
En el estudio se incluyeron trece pacientes. En la Tabla 1 se presenta un resumen de los pacientes. Para más detalles sobre las características clínicas de los pacientes, consulte la ficha adicional 1: Tabla S1. De estos 13 pacientes, seis fueron diagnosticados con ELK. La edad media en el momento del diagnóstico de ELK era de 52 años.8 meses (intervalo de 13,0 a 108,0 meses). Había cuatro hombres y dos mujeres. Dos pacientes presentaron inicialmente tos y fatiga no productivas. Estos pacientes tenían opacidades pulmonares difusas en la radiografía de tórax y se sospechaba que tenían una infección pulmonar. Se administraron múltiples ciclos de terapia antibiótica, pero su condición no mejoró después del tratamiento. Otros dos pacientes ingresaron primero en hospitales locales por signos crecientes de dificultad respiratoria. Los dos pacientes restantes no presentaban signos ni síntomas respiratorios; uno presentaba distensión abdominal y vómitos, y el otro presentaba hematomas cutáneos progresivos y una masa subcutánea.
Se notificó KHE en 7 pacientes, incluidos 5 hombres y 2 mujeres. La mediana de edad en el momento de la presentación de los signos y/o síntomas fue de 4,1 meses (intervalo de 0,0 a 10,0 meses). La mediana de edad en el momento del diagnóstico de KHE fue de 6,5 meses (intervalo de 0,3 a 14,0 meses). Cuatro pacientes presentaron inicialmente anomalías cutáneas que iban desde una pápula eritematosa, placa o nódulo hasta una masa púrpura firme indurada. En estos cuatro pacientes, los signos cutáneos procedieron al reconocimiento tumoral en 2 pacientes. Otros tres pacientes no presentaron compromiso cutáneo. Las características iniciales de presentación en estos pacientes no cutáneos incluyeron síntomas respiratorios (2/3) y apatía aumentada con disminución del apetito (1/3).
Parámetros hematológicos
Los parámetros sanguíneos de rutina y la función de coagulación fueron monitorizados regularmente en todos los pacientes. Cinco pacientes con ELK tenían trombocitopenia confirmada, con un nivel medio de plaquetas más bajo de 41 × 109/L (intervalo de 3 a 75 × 109/L) durante el período de diagnóstico; tres pacientes no presentaron evidencia de trombocitopenia en la evaluación inicial, pero la trombocitopenia se desarrolló más tarde (Tabla 2); dos pacientes presentaron trombocitopenia grave en la evaluación inicial. Todos los pacientes con KHE mantuvieron KMP. El recuento medio de plaquetas más bajo fue de 13 × 109/L (intervalo de 4 a 26 × 109/L).
Se observó hipofibrinogenemia grave adquirida (un nivel de fibrosis inferior a 1,0 g/L) en cuatro pacientes con ELK y seis pacientes con el KHE. Dos pacientes con KLA y tres pacientes con KHE tenían anemia grave (concentración de hemoglobina inferior a 80 g/L). Todos los pacientes con KHE presentaron niveles elevados de dímero D. El aumento del TP y del TTPA fue frecuente en pacientes con ECH.
Funciones de imagen
Se dispuso de TC y/o resonancias magnéticas para todos los pacientes. Todos los pacientes con ELK tenían compromiso mediastínico. Cinco pacientes con ELK presentaban lesiones difusas que afectaban el pulmón. En la tomografía computarizada torácica, el hallazgo de imagen típico de ELK fue el engrosamiento infiltrativo de tejidos blandos (Fig. 1a). La RM mostró amplias opacidades bilaterales en vidrio esmerilado, engrosamiento de los septos interlobulares y haces broncovasculares (Fig. 1b). Derrames pericárdicos de moderados a graves (Fig. 1b), derrames pleurales (Fig. 2a) y engrosamiento pleural (Fig. 2c) eran frecuentes. Se identificaron múltiples lesiones vasculares esplénicas en dos pacientes (Fig. 1c), incluida una con lesiones que afectan simultáneamente el mesenterio, el páncreas y el hígado. Fue frecuente la invasión o destrucción ósea (4/6); se observó destrucción de vértebras (3/6) e invasión de múltiples costillas (2/6) o de la pelvis (1/6) (Fig. 2b). Un paciente (1/6) presentaba lesiones que afectaban el ilion, el isquion y el fémur.
Hallazgos radiológicos y características patológicas en el ELK (Paciente #3). una tomografía computarizada no ampliada del tórax muestra engrosamiento de los tabiques interlobulares. La RM torácica axial ponderada en T2 muestra derrame pericárdico y anormalidad de señal alta en el mediastino que se extiende a lo largo de los haces broncovasculares (b). La RM axial del abdomen con peso T2 muestra múltiples lesiones esplénicas de alta señal (c). Vista macroscópica del bazo extirpado del paciente (d). Se observan múltiples nódulos azules rojizos pequeños en la superficie del bazo. La tinción de hematoxilina-eosina muestra canales linfáticos dilatados y pequeños grupos celulares irregulares dispersos dentro del parénquima esplénico. Los grupos están compuestos de células fusiformes sin lúmenes distintos e. Las células fusiformes son inmunopositivas para CD31 (F) y D2–40 g. 6 meses después de la esplenectomía, la resonancia magnética reveló una involución significativa de la lesión h
Respuesta al tratamiento en el paciente con ELK (Paciente #1). a En la presentación inicial de dificultad respiratoria, la tomografía computarizada coronaria mejorada reveló derrame pleural masivo que llenaba casi por completo el hemitórax izquierdo con atelectasia completa del pulmón izquierdo y desplazamiento mediastínico hacia la derecha. Las lesiones afectaron los cuerpos vertebrales de T8-T12 y múltiples costillas (b). La RM horizontal ponderada en T2 reveló engrosamiento y derrame pleural, aumento heterogéneo de la intensidad de la señal de T2 a lo largo del árbol traqueobronquial derecho y masas infiltrativas, hiperintensas, de tejido blando mediastínico posterior (c). El paciente fue tratado con vincristina durante 12 meses. Sin embargo, la respuesta fue subóptima. El tamaño de la lesión se volvió progresivamente estático (d). Se inició entonces el tratamiento con sirolimus y prednisolona. Después de 8 semanas de tratamiento combinado con sirolimus y prednisolona, seguido de 10 meses de monoterapia con sirolimus, las lesiones se hicieron más prominentes (e)
En las tomografías computarizadas no ampliadas, la apariencia clásica de KHE con afectación cutánea fue la de una masa homogénea (Fig. 3). La masa exhibió atenuación iso con el músculo adyacente y se extendió a los tejidos subcutáneos, huesos, músculos y mediastino, con márgenes mal definidos. En la resonancia magnética, las lesiones de KHE aparecían típicamente como masas hiperintensas heterogéneas. Fue frecuente el derrame pericárdico de leve a moderado. Otros hallazgos comunes de imágenes fueron enfisema, neumonía y derrame pleural de leve a grave. Todos menos uno de los pacientes presentaron una lesión solitaria. En el paciente #8, una tomografía computarizada mejorada reveló múltiples lesiones escleróticas mixtas en la raíz izquierda del cuello, la pared torácica posterior izquierda y el mediastino superior, comprimiendo el bronquio primario izquierdo. Las lesiones infiltraron difusamente los cuerpos vertebrales de T1 y T6 y las costillas paralelas (Fig. 4a).
KHE con cutáneo participación. a La fotografía muestra una masa indurada y purpúrica en la parte anterior del cuello, el pecho y la pared abdominal (Paciente #13). La equimosis fue evidente con telangiectasia. b Una tomografía computarizada sin refuerzo reveló una masa extensa de tejido blando con márgenes mal definidos en toda la musculatura torácica anterior
Hallazgos radiológicos, características patológicas y respuesta al tratamiento en un paciente con KHE (Paciente #8). a Una tomografía computarizada mejorada muestra una masa de tejido blando mejorada que se extiende desde la musculatura torácica posterior hasta las vértebras. La tinción de hematoxilina-eosina muestra una proliferación anormal de células fusiformes y vasos capilares bien formados. Se podían ver lúmenes ocasionales en forma de hendidura o redondos, que estaban compuestos de células fusiformes estrechamente empaquetadas (b). Las células fusiformes fueron positivas para CD31 (c), CD34 (d) y D2–40 (e). El paciente recibió sirolimus en combinación con una administración a corto plazo de prednisolona, seguida de 22,0 meses de sirolimus en monoterapia. La prednisolona se redujo con éxito y se interrumpió a las 4 y 8 semanas, respectivamente. La resonancia magnética mostró una reducción evidente del tumor a los 6 (f), 12 (g) y 24 (h) meses después del inicio del tratamiento con sirolimus
Hallazgos patológicos
Todos los pacientes con ELK fueron sometidos a biopsia incisional durante el examen diagnóstico (Fig. 1d). Las características histológicas del ELK fueron conglomerados o láminas de células endoteliales linfáticas huecas dispersas y mal marginadas, que acompañaban canales linfáticos mal formados (Fig. 1e). El origen linfático de las lesiones se confirmó mediante la inmunotinción de las células endoteliales linfáticas para CD31 (Fig. 1f) y D2–40 (Fig. 1g). Los hallazgos histológicos coincidieron con el diagnóstico de ELK.
Se tomaron muestras durante la fase activa de KMP en cinco pacientes con KHE. El sello histológico de KHE fue nódulos infiltrantes, definidos, redondeados y confluentes, compuestos por células endoteliales fusiformes (Fig. 4b). Estas células endoteliales del huso se alinearon para formar canales linfáticos y luz vascular tipo hendidura que contiene extravasación de eritrocitos con depósitos de hemosiderina. Estudios inmunohistoquímicos mostraron que las células tumorales eran positivas para CD31 (Fig. 4c), CD34 (Fig. 4d) y D2–40 (Fig. 4e).
Manejo
El tratamiento fue multimodal en pacientes con ELK; todos los pacientes recibieron al menos una modalidad terapéutica, incluyendo corticosteroides, vincristina, sildenafilo y sirolimus. Ningún tratamiento médico único o combinado produjo respuestas reproducibles consistentes, definidas como la mejoría de los síntomas, la reducción del tamaño de la lesión y/o la restauración de los parámetros hematológicos. Todos los pacientes recibieron terapias de procedimientos adicionales, como toracotomía, toracoscopia, tubos torácicos, pericardiocentesis y/o esplenectomía. En tres pacientes, no hubo mejoría de los síntomas y/o resolución de la trombocitopenia. Dos pacientes requirieron infusión frecuente de plaquetas y plasma fresco congelado para controlar su trombocitopenia y coagulopatía. El paciente # 3 ha sido tratado con una terapia combinada de prednisolona (2 mg / kg / día) y sirolimus (0,8 mg/m2 administrados dos veces al día). Sin embargo, su respuesta fue subóptima. Se le aconsejó someterse a una esplenectomía después de una discusión multidisciplinaria de su enfermedad y plan de tratamiento.
Todos menos un paciente con KHE requirieron terapia multimodal; por lo general, la monoterapia no fue suficiente para tratar la KMP. En 3 pacientes, se administraron múltiples fármacos en secuencia. Desde 2011, el tratamiento más comúnmente administrado fue sirolimus más prednisolona. Este régimen de tratamiento fue eficaz para proporcionar una rápida mejoría de los parámetros hematopoyéticos. Después de 3-4 semanas de tratamiento combinado, la prednisolona se redujo y se interrumpió en las siguientes 3-4 semanas, mientras que se continuó con sirolimus.
Seguimiento
La duración media del seguimiento para toda la cohorte fue de 4,5 años (intervalo, 1,2 a 9,0 años). La función hepática, los parámetros sanguíneos, la función de coagulación y los exámenes de imagen (TC y/o RM) fueron las modalidades utilizadas para el seguimiento de los pacientes. Dos pacientes con ELK (pacientes #4 y 5) sufrieron dificultad respiratoria grave y hemotórax repetido. Murieron por insuficiencia cardíaca aguda y / o coagulopatía intravascular diseminada. Se registró un alivio significativo de los síntomas en un paciente con ELK sometido a esplenectomía (paciente #3). Se evidenciaron mejoras significativas en las opacidades intersticiales pulmonares, engrosamiento del septo interlobular y derrame pleural (Fig. 1h). En un paciente (paciente #1), aunque la vincristina y el sirolimus mejoraron los síntomas respiratorios asociados, el paciente experimentó aumento de la masa tumoral y trombocitopenia leve persistente a pesar del tratamiento prolongado con sirolimus (Fig. 2c-e). Un paciente presentaba más lesiones pequeñas adicionales en el hígado y el bazo, aunque no había recurrido a la trombocitopenia.
Un paciente con KHE murió como resultado de trombocitopenia y coagulopatía graves a pesar de tratamientos agresivos, incluyendo dosis altas de corticosteroides. Los seis pacientes restantes mostraron mejoría. Las lesiones de KHE continuaron retrocediendo después de la respuesta inicial, con un alivio concurrente asociado de los síntomas (Fig. 4f-h). Cinco pacientes habían finalizado con éxito el tratamiento. En el último seguimiento no se observó recrecimiento de la KHE ni anormalidades hematológicas.
