La L-serina es un aminoácido dietético natural que recientemente ha recibido una atención renovada como terapia potencial para el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), la enfermedad de Alzheimer (EA), la neuropatía sensorial autonómica hereditaria tipo I (HSAN1), e inducción y mantenimiento del sueño. Anteriormente, hemos reportado funciones de L-serina como un inhibidor competitivo de la toxicidad de L-BMAA en cultivos celulares y, desde entonces, hemos progresado para examinar los efectos neuroprotectores de la L-serina independientemente de la neurotoxicidad inducida por L-BMAA. Por ejemplo, en un ensayo clínico en humanos de fase I aprobado por la FDA con 20 pacientes con ELA, nuestro laboratorio informó que 30 g de L-serina/día era seguro, bien tolerado y ralentizaba la progresión de la enfermedad en un grupo de 5 pacientes. A pesar de la creciente evidencia de que la L-serina es útil en la clínica, se sabe poco sobre el mecanismo de acción de la neuroprotección observada. Hemos informado previamente, en cultivos de células SH-SY5Y, que la L-serina sola puede desregular la respuesta de proteína desplegada (UPR) y aumentar la traducción de la disulfuro isomerasa de proteína chaperona (PDI), y estos mecanismos pueden contribuir a la eliminación de proteínas desplegadas o erróneas. Aquí, exploramos más a fondo las vías involucradas en el aclaramiento de proteínas cuando la L-serina está presente en concentraciones bajas y altas en cultivos celulares. Incubamos células SH-SY5Y en presencia y ausencia de L-serina y medimos los cambios en la actividad de enzimas proteolíticas del sistema lisosómico autofágico, catepsina B, catepsina L y arilsulfatasa y las actividades específicas del proteasoma, hidrolización de péptidos peptidilglutamil (PGPH) (también llamada similar a la caspasa), quimotripsina y tripsina. En nuestras condiciones, reportamos que la L-serina indujo selectivamente la actividad de enzimas lisosómicas autofágicas, catepsinas B y L, pero no ninguna de las actividades de hidrolización de proteosomas. Para permitir la comparación con trabajos anteriores, también incubamos células con L-BMAA y no reportamos ningún efecto en la actividad de los lisosomas autofágicos o los proteasomas. También desarrollamos un script de código abierto para la automatización de cálculos de regresión lineal de datos cinéticos. El deterioro o fracaso de la autofagia es característico de muchas enfermedades neurodegenerativas; por lo tanto, la activación de la proteólisis lisosomal autofágica puede contribuir al efecto neuroprotector de la L-serina, que se ha notificado en cultivos celulares y ensayos clínicos en humanos.
