Mutaciones en K-Ras en Cáncer de Pulmón No microcítico: Valor pronóstico y Predictivo

Resumen

El cáncer de pulmón no microcítico (CPCNP) es una enfermedad heterogénea debido a la presencia de diferentes subtipos moleculares clínicamente relevantes. Hasta la fecha, se han identificado varios eventos biológicos en el adenocarcinoma de pulmón, incluidas las mutaciones en el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y las translocaciones de la quinasa del linfoma anaplásico (ALK), lo que ofrece nuevas esperanzas a los pacientes con enfermedad metastásica. Desafortunadamente, en aproximadamente el 50% de los adenocarcinomas y para aquellos que albergan mutaciones K-RAS, la mutación más frecuente en el adenocarcinoma de pulmón caucásico, hasta ahora ningún fármaco específico demostró eficacia. Los genes del sarcoma de rata (RAS), que incluyen H-RAS, K-RAS y N-RAS, codifican una familia de proteínas que regulan el crecimiento, la diferenciación y la apoptosis de las células. Las mutaciones K-RAS están presentes en 20-30% del CPCNP y se presentan con mayor frecuencia, pero no exclusivamente, en histología de adenocarcinoma y fumadores de por vida. Aunque en los pacientes de cáncer colorrectal las mutaciones K-RAS representan un biomarcador predictivo negativo validado para el tratamiento con anticuerpos monoclonales anti-EGFR, su función en la selección de un tratamiento específico para los pacientes de CPCNP sigue sin definirse. El objetivo del presente trabajo es analizar críticamente el valor pronóstico y predictivo de las mutaciones K-RAS en el CPCNP.

1. Introducción

En 2011, el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) sigue siendo la principal causa de muerte relacionada con el cáncer en todo el mundo, con más de un millón de muertes al año . Los avances terapéuticos se han registrado en la última década, pero la supervivencia media de los pacientes en estadio avanzado sigue siendo decepcionante . El CPCNP representa el 80% de los tumores pulmonares, incluido el adenocarcinoma en 35-40% de los casos, el carcinoma de células escamosas en 25-30% y el carcinoma de células grandes en 10-15%. Durante muchos años, tratamos el CPCNP metastásico con los mismos regímenes, independientemente de las características clínicas o biológicas. Hoy en día, la histología parece un parámetro relevante para definir el mejor régimen, con nuevos fármacos, como pemetrexed y bevacizumab, eficaces y seguros solo en poblaciones no escamosas . Durante los últimos años, la mejora en el conocimiento de la biología del cáncer de pulmón llevó a la identificación de eventos moleculares cruciales para la supervivencia de las células tumorales. La supervivencia de las células cancerosas puede depender de la expresión de un oncogén mutante único según un modelo llamado «adicción al oncogén» . En el CPCNP se han identificado varias mutaciones impulsoras, incluidas mutaciones en el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), mutaciones en KRAS, mutaciones en HER2 y translocaciones de EML4-ALK. Desde su identificación en 2004, las mutaciones activadoras del gen EGFR han surgido como el predictor más relevante de respuesta a una clase de compuestos, los inhibidores de la tirosina cinasa EGFR (EGFR-TKIs) gefitinib y erlotinib. En seis ensayos aleatorizados de fase III se demostró que los pacientes que albergan mutaciones activadoras de EGFR se benefician más de los ITC-EGFR que de la quimioterapia estándar a base de platino, al menos en términos de tasa de respuesta (RR), supervivencia sin progresión (SSP), perfil de toxicidad y calidad de vida . Los ensayos aleatorizados de fase III en el entorno de mantenimiento (SATURN y ATLAS), en segunda línea versus quimioterapia (INTEREST y TITAN) y versus placebo (BR21) confirmaron la alta eficacia de los ITC EGFR en presencia de mutaciones activadoras de EGFR . Hoy en día, en pacientes que albergan una mutación del EGFR, el gefitinib o el erlotinib representan la mejor opción terapéutica, independientemente de la línea de tratamiento. Sin embargo, ensayos clínicos aleatorizados grandes demostraron que erlotinib podría producir un beneficio modesto incluso en la población de tipo natural de EGFR .

Por lo tanto, una cuestión relevante en la práctica clínica es la identificación de pacientes de tipo natural con TFGE que podrían beneficiarse o que podrían excluirse de un tratamiento con ITC-TFGE. Desafortunadamente, en la actualidad, no hay un biomarcador único que pueda usarse para impedir el tratamiento a ningún paciente, incluidas las mutaciones K-RAS . Aunque en el cáncer colorrectal las mutaciones K-RAS son el biomarcador más útil para seleccionar pacientes que son candidatos para el tratamiento con anticuerpos monoclonales anti-EGFR, cetuximab o panitumumab, su papel en el CPCNP como marcador pronóstico o predictivo está menos definido . El objetivo del presente trabajo es analizar el papel de las mutaciones K-RAS en el CPCNP.

2. Mutaciones RAS en CPNM

La familia de genes RAS incluye H-RAS, K-RAS y N-RAS y codifica para proteínas de unión a 21 kd de guanosina-trifosfato(GTP) que regulan el crecimiento celular, la diferenciación y la apoptosis al interactuar con múltiples efectores, incluidas las cascadas de proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK), fosfoinositida 3-quinasa (PI3K) y transductor de señales y activador de transcripción (STAT) (Figura 1). Las proteínas RAS adquieren potencial transformador cuando una mutación puntual en el gen reemplaza a un aminoácido en la posición 12, 13 o 61 . Estas mutaciones conducen a formas de RAS con actividad alterada de la GTPasa, causando una activación constitutiva de la vía de señalización de RAS. Las mutaciones en el gen K-RAS se presentan con frecuencia en el CPCNP , con más frecuencia (20-30%) en el adenocarcinoma y con menos frecuencia (aproximadamente 7%) en el carcinoma de células escamosas . En el CPCNP, la gran mayoría de las mutaciones K-RAS involucran los codones 12 o 13 y generalmente se asocian con antecedentes de consumo de tabaco . La frecuencia de mutaciones en K-RAS varía entre los diferentes grupos étnicos, observándose una frecuencia más baja entre los asiáticos y una frecuencia más alta entre los afroamericanos en comparación con los blancos caucásicos . Recientemente se han detectado mutaciones en K-RAS en una proporción significativa de pacientes con CPNM que nunca fumaron, con una incidencia de hasta el 15% . Por lo tanto, a diferencia de las mutaciones del EGFR, que ocurren con más frecuencia en personas que nunca fuman, la presencia de una mutación K-RAS no se puede predecir únicamente sobre la base de los antecedentes de tabaquismo.

Gráfico 1

Ciclo de activación/desactivación de Ras por GEF (factores de intercambio de guanina) y GAP (proteínas activadoras de GTPasa).

3. Mutación K-RAS como Biomarcador pronóstico

El papel de las mutaciones K-RAS como factor pronóstico en el CPCNP sigue siendo controvertido. Aunque algunos estudios sugirieron un posible efecto pronóstico negativo, otros estudios no confirmaron ningún impacto negativo en la supervivencia de los individuos que albergan una mutación K-RAS. Se han publicado más de 50 estudios, utilizando diferentes métodos para las pruebas de K-RAS y con resultados contradictorios (Tabla 1). En un estudio auxiliar de JBR.ensayo 10, un ensayo de fase III de quimioterapia adyuvante versus observación en CPCNP resecado, de los 450 casos analizados, 26% albergaba una mutación K-RAS . En el grupo de pacientes no tratados con quimioterapia, las mutaciones en K-RAS no fueron pronósticas de supervivencia (𝑃=0,4). En el ensayo E4592, otro ensayo de fase III de quimioterapia adyuvante versus observación en CPCNP resecado, 24% de 184 tumores evaluables fueron positivos para mutaciones en K-RAS . La mediana de supervivencia de los pacientes mutados y de tipo salvaje no fue estadísticamente diferente (30 y 42 meses, respectivamente). 𝑃=0.38). Graziano et al. se investigó el efecto pronóstico de las mutaciones en K-RAS en el CPCNP resecado en estadios I y II . En toda la población, no se encontró diferencia estadística en la SG para pacientes con mutaciones K-RAS positivas y negativas (𝑃=0,33). Keohavong et al. no se encontró relación entre la mutación K-RAS y la supervivencia en 173 pacientes con adenocarcinoma y CPCNP adenocamoso . En otro estudio, Lu et al. se evaluó la función pronóstica de un panel de seis biomarcadores, incluidas las mutaciones en K-RAS, en el CPCNP en estadio I completamente resecado . Se realizó un seguimiento de los pacientes durante un mínimo de 5 años; Se detectaron mutaciones en K-RAS en el 34% de las muestras y no se asociaron con la supervivencia global (𝑃=0,517). Por el contrario, los Slebos notificaron una serie de 69 adenocarcinomas de pulmón tratados quirúrgicamente en los que las mutaciones puntuales del codón K-RAS-12 dieron lugar a un factor pronóstico negativo para la supervivencia sin enfermedad (ERS=0,038) y la supervivencia general (ers=0,002) . Esta diferencia también fue consistente después del ajuste por factores como el estadio, el tamaño del tumor y la diferenciación. En una serie prospectiva de 365 pacientes de CPCNP en estadio temprano resecado tratados en el Hospital General de Massachusetts, se encontraron mutaciones en K-RAS solo en fumadores y se relacionaron con una supervivencia peor (𝑃=0,009, prueba de rango logarítmico) solo en la enfermedad en estadio I, pero no en toda la población . En un estudio japonés, Fukuyama et al. se examinaron 159 casos de CPCNP para detectar mutaciones en el codón 12 del gen K-RAS y se encontró un 6,9% de pacientes con mutaciones . El grupo con mutación K-RAS positiva tuvo una supervivencia peor que el grupo con mutación K-RAS negativa (𝑃< 0,05). En otro estudio japonés, se detectaron mutaciones en K-RAS en 8.3% de 144 pacientes . La tasa de SG de los pacientes de CPCNP con K-RAS de tipo natural fue mejor que la de los pacientes cuyos tumores albergaban mutaciones de K-RAS (𝑃=0,033). Miyake et al. se analizó tejido tumoral de 187 pacientes con CPCNP, de los cuales 8% albergaban una mutación K-RAS . En este estudio, los pacientes con K-RAS de tipo natural tuvieron una tasa de supervivencia significativamente mejor que aquellos con K-RAS mutante (𝑃=0,0369). En otro estudio, Marks et al. se evaluó la función pronóstica del EGFR y el K-RAS en 296 adenocarcinomas pulmonares resecados . Los pacientes se estratificaron con mutaciones en EGFR y K-RAS, mutaciones en K-RAS o ausencia de mutaciones en EGFR y K-RAS. En ausencia de terapias dirigidas, la SG a 3 años fue de 90, 76 y 66% para los pacientes con mutaciones en EGFR, mutaciones en EGFR/K-RAS natural y mutaciones en K-RAS, respectivamente. La diferencia en la supervivencia entre el grupo mutado por EGFR y el grupo mutado por K-RAS fue estadísticamente significativa (𝑃=0,009). En 2005, una revisión sistemática y un metanálisis de 28 estudios que incluyeron un total de 3.620 pacientes mostraron que la presencia de mutaciones en K-RAS confiere un pronóstico significativamente peor, con una FC combinada de 1.35 para SO en el modelo de efectos aleatorios . En un análisis de subgrupos de acuerdo con la histología, la mutación K-RAS resultó en un factor pronóstico estadísticamente significativo para la supervivencia solo para el adenocarcinoma (CRI 1,59).

Los datos disponibles indican que las mutaciones en K-RAS representan un factor pronóstico negativo, en particular en poblaciones de pacientes con alta incidencia de mutaciones en EGFR, como en adenocarcinoma y en pacientes asiáticos. Una posible explicación es que en el adenocarcinoma y en los pacientes asiáticos hay una alta incidencia de mutaciones del EGFR que se consideran un factor pronóstico positivo. De hecho, en el estudio realizado por Marks et al., La SG fue significativamente peor en los adenocarcinomas de pulmón con mutaciones en K-RAS en comparación con los pacientes con mutaciones en EGFR .

4. Mutación K-RAS como Biomarcador Predictivo

4.1. Quimioterapia

Datos recientes sugieren que las mutaciones en K-RAS pueden afectar el desenlace de los pacientes de CPCNP que reciben quimioterapia (Tabla 2). En el entorno adyuvante, los datos del ensayo JBR10 indicaron que la quimioterapia adyuvante no beneficiaba a los pacientes con mutaciones en K-RAS (HR 0,95, 𝑃=0,87) . En el análisis agrupado de LACE-BIO, se investigó la función pronóstica y predictiva de las mutaciones en K-RAS en 1.751 pacientes tratados con quimioterapia adyuvante . Entre los pacientes evaluables, 304 (19.7%) albergaba mutaciones en K-RAS sin efecto sobre la supervivencia (HR 1,18, 𝑃=0,09).

En varios estudios se investigó la influencia de las mutaciones K-RAS en la sensibilidad a la quimioterapia en el CPCNP avanzado. Camps et al. se analizó el estado de K-RAS en muestras de plasma de 308 pacientes de CPCNP avanzado tratados con cisplatino y docetaxel. No se detectaron diferencias en la SLP (5,4 frente a 5,7 meses, ERS=0,2) o en la SG (10,0 frente a 9,0 meses, ERS=0,5) entre los pacientes mutantes de K-RAS y de tipo natural . En otro estudio, se analizaron retrospectivamente 162 pacientes sin quimioterapia previa con CPCNP localmente avanzado o metastásico que recibieron quimioterapia de primera línea . La presencia de mutaciones en K-RAS no afectó la respuesta a la quimioterapia (RR, 26,5% para K-RAS salvaje versus 25% para K-RAS mutante; 𝑃=0.87) ni tiempo hasta la progresión (PTT, 4,2 meses para el mutante de K-RAS frente a 4,7 meses para el tipo salvaje de K-RAS; 𝑃=0,42). Además, no se detectaron diferencias significativas en la supervivencia entre los pacientes con mutación K-RAS natural y K-RAS mutados (14,5 frente a 18,5 meses para los pacientes con mutaciones positivas y los pacientes con mutación K-RAS natural, respectivamente; 𝑃=0,52).

En general, estos datos indican que las mutaciones en K-RAS no tienen ningún papel en la predicción de la respuesta a la quimioterapia estándar en el CPCNP y, por lo tanto, este tipo de prueba no debe utilizarse en la práctica clínica.

4.2. EGFR-TKIs

K-RAS es un efector crítico aguas abajo de la vía EGFR (Figura 2). Por lo tanto, existe una justificación biológica que respalda la hipótesis de que los tumores de CPCNP con mutaciones en K-RAS son intrínsecamente resistentes a las terapias dirigidas por EGFR. De hecho, las mutaciones en este gen pueden producir activación constitutiva de la quinasa que puede anular la inhibición de la señalización del EGFR. Los estudios iniciales en pequeñas cohortes de CPCNP mostraron falta de respuesta a los ITC-EGFR en pacientes con mutaciones en K-RAS . Giaccone et al. se analizó el estado de K-RAS en pacientes tratados con erlotinib de primera línea y se encontró que ninguno de los 10 pacientes con mutaciones respondió al tratamiento anti-EGFR . En otro ensayo de fase II en pacientes de edad avanzada, se notificó ausencia de respuesta a erlotinib. En este estudio, se analizaron muestras de tejido de 41 pacientes para detectar mutaciones en K-RAS y todos los 6 pacientes con mutaciones identificados fueron refractarios a erlotinib . Pao et al. se investigó el papel de las mutaciones K-RAS en 60 adenocarcinomas pulmonares tratados con gefitinib o erlotinib; Se identificaron mutaciones en K-RAS en 9 (24%) de los 38 pacientes refractarios a cualquiera de los fármacos, mientras que no se detectó ninguna mutación en 21 pacientes sensibles . Massarelli et al. realizaron un análisis retrospectivo de mutaciones en K-RAS en pacientes tratados con TKI-EGFR. En este estudio, 16 (22,8%) de 70 pacientes tenían una mutación K-RAS y todos ellos (100%) tenían enfermedad progresiva durante el tratamiento . Estos estudios sugirieron una asociación entre las mutaciones en K-RAS y la ausencia de respuesta al EGFR-TKI. Más recientemente, dos metanálisis mostraron que la presencia de mutaciones en K-RAS se asoció con la falta de respuesta al EGFR-TKI en pacientes con CPCNP . Sin embargo, ambos metanálisis fueron insuficientes para determinar la asociación entre el estado de K-RAS y la SSP y la SG.

Figura 2

la señalización de EGFR de la vía.

En la Tabla 3 se presentan datos sobre el estado mutacional de K-RAS y su relación con la supervivencia en ensayos de fase III con terapia anti-EGFR. En el estudio TRIBUTE, en el que se compararon quimioterapia y quimioterapia más erlotinib, los pacientes con mutaciones en K-RAS tuvieron una supervivencia significativamente más corta cuando se trataron con quimioterapia más erlotinib, lo que sugiere un posible efecto perjudicial de los ITC en pacientes que albergaban dichas mutaciones . The BR.21 el ensayo, que evaluó erlotinib versus placebo en el entorno de segunda y tercera línea, mostró una ventaja de supervivencia para erlotinib en la población general (6,7 versus 4,7 meses, HR 0,70; P < 0,001) . Se disponía de doscientas seis muestras para el análisis de K-RAS y en el 16% de los casos se detectó una mutación en K-RAS. En el modelo de Cox, la interacción entre el estado de la mutación K-RAS y el tratamiento sugirió una falta de beneficio de erlotinib en pacientes con mutaciones (ERS<0,09). Es importante destacar que, en el análisis multivariado, la presencia de mutación K-RAS no fue predictiva de un efecto diferencial del tratamiento (𝑃=0,13) .

En el ensayo SATURN, un ensayo grande de fase III en el que se aleatorizaron 889 pacientes que no progresaron después de la quimioterapia de primera línea, se notificó un beneficio potencial en la supervivencia producido por erlotinib en el CPCNP mutado en K-RAS para recibir erlotinib o placebo como tratamiento de mantenimiento . Se analizaron cuatrocientas noventa y tres (55,4%) muestras de tumores para detectar mutaciones en K-RAS. Los pacientes tratados con erlotinib experimentaron una SLP más larga independientemente del estado mutacional de K-RAS, con una mejora marginal de la supervivencia, aunque no significativa, en la población con mutantes de K-RAS (HR 0,79). En otro estudio de mantenimiento, el ensayo ATLAS, se evaluó el tratamiento de mantenimiento con bevacizumab más placebo o erlotinib en pacientes de CPCNP metastásico que no progresaban después de 4 ciclos de quimioterapia con platino. La adición de erlotinib redujo significativamente el riesgo de progresión (HR 0,72), observándose el mayor beneficio en los pacientes con mutación del EGFR . El análisis de las mutaciones en K-RAS puso de relieve una SSA más larga para los pacientes con K-RAS salvaje tratados con bevacizumab/erlotinib (HR 0,66, rango logarítmico ==0,0105), pero no hubo diferencia para los pacientes con mutaciones en K-RAS (HR 0,92, rango logarítmico 𝑃 = 0).76) entre los dos brazos. Por último, en el estudio INTEREST, un gran ensayo de fase III en el que se comparó el gefitinib y el docetaxel como terapia de segunda línea en el CPCNP metastásico, el 18% de los pacientes presentaban mutaciones en K-RAS . No se detectaron diferencias en la SLP y las tasas de respuesta en ambos grupos de tratamiento de acuerdo con el estado de K-RAS, sin evidencia de ningún efecto diferencial de supervivencia (𝑃=0,51).

Por lo tanto, aunque los pacientes que albergan una mutación K-RAS no responden a los ITC-EGFR, no se puede excluir un efecto mínimo de supervivencia. Por esta razón, en la actualidad, no se recomienda la prueba de K-RAS para excluir un tratamiento con EGFR-TKI a ningún paciente de CPCNP.

4.3. Anticuerpo Monoclonal anti-EGFR

Una segunda estrategia destinada a inhibir la señalización EGFR es el uso de anticuerpos monoclonales que unen el dominio extracelular del receptor. En dos ensayos grandes de fase III se investigó la combinación de cetuximab, un anticuerpo monoclonal quimérico murino humano anti-EGFR IgG, con quimioterapia versus quimioterapia sola . En el ensayo FLEX, 1.125 pacientes con CPCNP avanzado con expresión de EGFR fueron aleatorizados para recibir cisplatino/vinorelbina de primera línea con cetuximab o sin este . La adición de cetuximab a la quimioterapia produjo una mejoría significativa pero clínicamente marginal de la supervivencia (11,3 frente a 10 meses, HR 0,87, 𝑃=0,044) con un aumento del riesgo de toxicidad, en particular de neutropenia febril. Se observaron resultados similares en el ensayo BMS099, un ensayo de fase III en el que se asignó al azar a 676 pacientes de CPCNP quimioterápicos a carboplatino más un taxano en comparación con el mismo régimen de quimioterapia más cetuximab . En particular, los pacientes fueron incluidos en el estudio independientemente de la expresión de EGFR. Aunque se notificó una tendencia no significativa hacia una supervivencia más prolongada (9,6 frente a 8,3 meses HR 0,89, ERS=0,17), no se alcanzó la variable principal de mejora de la SLP en el brazo de cetuximab (4,4 frente a 4,2 meses, ERS=0,2). Basándose en los resultados de estos estudios, la Agencia Europea del Medicamento (EMA) rechazó recientemente la aprobación del cetuximab para el CPCNP avanzado. Esta decisión destaca claramente la necesidad de biomarcadores útiles para seleccionar pacientes potencialmente candidatos a la terapia con cetuximab. Un estudio reciente de análisis de biomarcadores de FLEX ha destacado un beneficio de supervivencia en pacientes con CPCNP que sobreexpresan la RFGE, incluso en ausencia de un beneficio de SLP . Esto llevó a una nueva presentación a la EMA en marzo de 2011.

Se ha demostrado la falta de beneficio de los anticuerpos monoclonales anti-EGFR en pacientes con cáncer colorrectal con mutaciones en K-RAS . El estado del gen K-RAS se ha investigado incluso en ensayos FLEX y BMS099. En el estudio BMS099, los pacientes con mutación K-RAS tratados con cetuximab más quimioterapia mostraron una tendencia a mejorar la SSP y la SG que los tratados solo con quimioterapia . De manera similar, en el ensayo FLEX, las pruebas del gen K-RAS no lograron identificar a los pacientes que no se beneficiaban del cetuximab y mostraron una supervivencia similar entre los pacientes mutantes de K-RAS y los pacientes de tipo salvaje, independientemente del tratamiento .

Estos resultados demuestran que, a diferencia del caso de cáncer colorrectal, el valor predictivo negativo de las mutaciones K-RAS en el CPCNP sigue sin estar claro. Recientemente se ha propuesto una posible explicación del diferente papel de la mutación K-RAS en el cáncer de pulmón y colorrectal. Danenberg et al. se analizó el estado de mutación de K-RAS en 2693 muestras colorrectales y pulmonares . Sorprendentemente, se detectaron diferentes tipos de mutaciones K-RAS en el cáncer de pulmón y colorrectal, con un predominio significativo de las transversiones K-RAS del ADN en el CPCNP, probablemente vinculadas a la exposición al tabaco. La relación entre las trasversiones de base y las transiciones fue de 3,27 versus 0,77 (𝑝<001) en el CPCNP y el cáncer colorrectal, respectivamente. Las transversiones G>T asociadas a la carcinogénesis del tabaco (codón 12 GGT>TGT más GGT>GGT) representaron el 61% de las mutaciones K-RAS en el CPCNP y el 39% en el cáncer colorrectal (𝑃<0,001). Es posible que el patrón distintivo de mutación y la función biológica contribuyan a las diferencias en el valor predictivo del tratamiento con cetuximab entre el CPCNP y el cáncer colorrectal.

5. Conclusión

El ensayo de mutación K-RAS es un biomarcador validado en la práctica clínica para predecir el resultado del tratamiento anti-EGFR en el cáncer colorrectal. En una fracción significativa del CPCNP, en particular el adenocarcinoma y los fumadores, se puede detectar una mutación K-RAS, pero su función pronóstica y predictiva sigue sin estar clara. Aunque este acontecimiento se considera generalmente asociado a un peor pronóstico y resistencia a varios fármacos, incluidos los ITC-EGFR, los datos disponibles son contradictorios y no respaldan el uso de la prueba K-RAS en la práctica clínica para la selección del CPCNP.

Lamentablemente, aunque las mutaciones en K-RAS son una de las aberraciones oncogénicas más frecuentes en el cáncer humano, actualmente no se dispone de un tratamiento específico. Una nueva esperanza para los pacientes con mutantes de K-RAS está representada por fármacos nuevos que se están investigando actualmente en ensayos de fase II y III . Más recientemente, los científicos descubrieron una grieta en la armadura molecular de RAS, una bolsa de unión de importancia funcional que podría proporcionar el punto de ataque tan buscado para un agente terapéutico . Veinticinco compuestos con afinidad para unirse a oncoproteínas RAS se identificaron mediante espectroscopia de resonancia magnética nuclear. Aunque todos estos compuestos demostraron una afinidad débil por la proteína RAS y la incapacidad de eliminar por completo la oncoproteína, representan la primera generación de inhibidores de RAS, abriendo una nueva forma notable para la investigación de otros compuestos capaces de prevenir la activación de RAS. A la espera de nuevos medicamentos, la colaboración continua entre científicos básicos e investigadores clínicos es la forma más relevante de dar esperanza a nuestros pacientes con cáncer.

Abreviaturas

Reconocimiento

En parte apoyado por la Asociación Italiana para la Investigación del Cáncer (AIRC).