Comentario
Levetiracetam en el Embarazo: Resultados de los Registros de Epilepsia y Embarazo del Reino Unido e Irlanda.
Mawhinney E, Craig J, Morrow J, Russell A, Smithson WH, Parsons L, Morrison PJ, Liggan B, Irwin B, Delanty N, Hunt SJ. Neurology2013; 80 (4): 400-405. 10.1212 / WNL.0b013e31827f0874.
OBJETIVOS: Levetiracetam es un medicamento antiepiléptico de amplio espectro (DEA) que actualmente está autorizado en los Estados Unidos, el Reino Unido e Irlanda para su uso como tratamiento complementario de convulsiones de inicio focal y convulsiones mioclónicas o convulsiones tónico-clónicas generalizadas, que ocurren como parte de síndromes de epilepsia generalizada. En el Reino Unido e Irlanda, también está autorizado como tratamiento de monoterapia para convulsiones de inicio focal. Estudios pequeños previos han sugerido un bajo riesgo de malformaciones congénitas mayores (MCM) con el uso de levetiracetam durante el embarazo. MÉTODO: Los Registros de Epilepsia y Embarazo del Reino Unido e Irlanda son estudios prospectivos, observacionales de registro y seguimiento que se establecieron para determinar la seguridad relativa de todos los DEA tomados durante el embarazo. Aquí presentamos los resultados combinados de las exposiciones al levetiracetam en el primer trimestre de octubre de 2000 a agosto de 2011. RESULTADOS: Se dispone de datos de resultados para 671 embarazos. De ellos, 304 habían estado expuestos a levetiracetam en monoterapia y 367 habían estado expuestos a levetiracetam en combinación con al menos otro DEA. Hubo 2 MCM en el grupo de monoterapia (0,70%; intervalo de confianza del 95% 0,19% -2,51%) y 19 en el grupo de politerapia 5,56% (3,54% -8,56%) . El MCM de la tasa en la politerapia grupo variado por la AED régimen, con las tasas más bajas cuando levetiracetam fue dado con lamotrigina (1.77%; IC del 95% 0.49%-6.22%) que cuando se administra con valproato (6.90%; IC del 95% 1.91%-21.96%) o carbamazepina (9.38%; IC del 95% 4.37%-18.98%). CONCLUSIÓN: Este estudio, en un número significativo de embarazos expuestos, confirma un bajo riesgo de MCM con el uso de levetiracetam en monoterapia durante el embarazo. El riesgo de MCM es mayor cuando se toma levetiracetam como parte de un régimen de politerapia, aunque se requiere más trabajo para determinar los riesgos de combinaciones particulares. Con respecto a la MCM, levetiracetam administrado en monoterapia puede considerarse una alternativa más segura al valproato para mujeres con epilepsia en edad fértil.
Se ha demostrado que la exposición intrauterina a fármacos antiepilépticos de primera generación (FAE) aumenta el riesgo de malformaciones congénitas y déficits cognitivos (1). Se estima que el riesgo de malformaciones congénitas graves con exposición a DEA es de entre el 4 y el 9 por ciento, en comparación con el riesgo de fondo de entre el 1 y el 2 por ciento (2). La exposición prenatal a diferentes DEA de generaciones anteriores se ha asociado con diferentes malformaciones. Por ejemplo, el riesgo de espina bífida aumenta con la exposición al valproato, hipoplasia de dedos con fenitoína, hendiduras orales con fenobarbital y defectos del tubo neural con carbamazepina (3). Además, datos recientes han sugerido que la exposición fetal al valproato puede aumentar el riesgo de autismo (4) y puede afectar las capacidades cognitivas del niño (1). Sin embargo, hasta hace poco, los datos sobre la seguridad de los DEA de nueva generación eran limitados, a excepción de la lamotrigina (5). De hecho, desde hace varios años, la lamotrigina se ha recetado cada vez más a mujeres con epilepsia en edad fértil, mientras que se han ido acumulando datos sobre otros nuevos DEA, especialmente levetiracetam.
Levetiracetam está aprobado como tratamiento complementario de las crisis mioclónicas, generalizadas primarias y de inicio parcial con o sin generalización secundaria. Sus atributos farmacocinéticos han facilitado su amplio uso clínico. Por ejemplo, levetiracetam tiene una farmacocinética lineal y un inicio de acción rápido, se excreta totalmente por los riñones, no interactúa con otros medicamentos, se puede cargar por vía intravenosa u oral (6), es neutral en cuanto al peso, no tiene efectos secundarios cognitivos y no requiere monitorización de los niveles sanguíneos. Estos atributos han hecho del levetiracetam un tratamiento de DEA de primera línea preferible para muchos médicos a pesar de su indicación como terapia adyuvante en los Estados Unidos. Por lo tanto, es de gran importancia evaluar la seguridad de levetiracetam en el embarazo.
Mawhinney et al. datos importantes publicados recientemente sobre la seguridad de levetiracetam durante el embarazo de los Registros de Epilepsia y Embarazo del Reino Unido e Irlanda, que complementan otros informes publicados desde 2010 (Tabla). Los autores recopilaron datos de resultados de 671 mujeres que se quedaron embarazadas mientras recibían levetiracetam en monoterapia (304 embarazos) o como parte de la politerapia de DEA (367 embarazos). No registraron los niveles séricos de DEA ni el consumo de tabaco y alcohol como parte de este estudio. En el grupo de monoterapia, hubo dos casos con malformaciones congénitas mayores (0,7%; intervalo de confianza del 95%, 0,19–2,51%), y en el grupo de politerapia, hubo 19 (5,56%; IC, 3,54–8,56%). La politerapia, incluyendo levetiracetam, se asoció con un aumento de las posibilidades de parto por cesárea (126 casos) en comparación con levetiracetam en monoterapia (73 casos) (p < 0,05, χ2). Además, la dosis de levetiracetam en el grupo de monoterapia no influyó en el peso medio al nacer ni en la edad gestacional media. La dosis media diaria de levetiracetam fue de 3.000 mg para los casos con malformaciones mayores, de 1.148 mg para los casos de malformaciones menores y de 1.680 mg para aquellos sin malformaciones. Aunque existe una clara tendencia a que las dosis más altas se asocien con malformaciones mayores, estos números no fueron estadísticamente diferentes (p = 0,09). Además, dosis más altas de levetiracetam en el grupo de politerapia se asociaron con un mayor riesgo de aborto espontáneo (p = 0,02), pero no con malformaciones mayores (p = 0,19). En el grupo de politerapia, el control de las convulsiones, incluidas las convulsiones tónico–clónicas generalizadas específicas en el primer trimestre, no se correlacionó con el riesgo de malformaciones congénitas graves. En lo que respecta a las diferentes combinaciones de DEA en los pacientes tratados con politerapia, solo se produjeron malformaciones importantes en el 1,8% de los expuestos a levetiracetam y lamotrigina, en comparación con el 6,9% de los expuestos a levetiracetam y valproato, el 9,4% de los expuestos a levetiracetam y carbamazepina, y ninguno en 20 embarazos expuestos a levetiracetam y topiramato. Uno de los niños expuestos a levetiracetam y lamotrigina tiene anomalías de varios dedos. Cabe destacar que, mientras que los datos de exposición fetal a levetiracetam en ratas y conejos demostraron un mayor riesgo de anomalías esqueléticas, estas anomalías se observaron con dosis de levetiracetam por área de superficie que son 12 veces la dosis máxima recomendada en humanos (2). En humanos, de todos los casos notificados en diferentes registros (Tabla), el registro de Union Chimique Belge (UCB) solo notificó tres casos de anomalías esqueléticas relacionadas con la exposición fetal a levetiracetam en el primer trimestre (7).
Cuadro.
Malformaciones Congénitas Mayores Asociadas Con La Exposición A Levetiracetam
La tasa de malformaciones congénitas mayores asociadas con la exposición a levetiracetam en monoterapia notificada por Mawhinney et al. (0,7%) es comparable a la de la población no epiléptica, y la dosis de levetiracetam no se correlacionó con el riesgo. Demostrar la seguridad de levetiracetam en el embarazo es de gran utilidad clínica. Actualmente, muchos epileptólogos intentan cambiar a lamotrigina durante o antes del embarazo planificado debido a su seguridad relativa conocida durante el embarazo. De hecho, el registro norteamericano reportó tasas comparables de malformaciones mayores entre levetiracetam (11 de 450) y lamotrigina (31 de 1562) (p = 0,56, χ2). Sin embargo, levetiracetam es más fácil de usar debido a las diferencias farmacocinéticas conocidas entre los dos fármacos. Por ejemplo, el levetiracetam se puede cargar por vía oral (6), mientras que la lamotrigina requiere complejos programas de ajuste de dosis. Además, levetiracetam se excreta al 100% por los riñones, lo que requiere alteraciones de dosis menos frecuentes durante el embarazo que la lamotrigina, cuyo nivel continúa disminuyendo drásticamente durante el embarazo. Además, además de su eficacia en la epilepsia focal, levetiracetam es un DEA excelente para usar en epilepsias mioclónicas, en las que la lamotrigina puede empeorar la mioclonía.
Los estudios futuros deben evaluar la seguridad relativa de varias combinaciones de DEA. Además, es posible que las malformaciones congénitas graves no sean la única consecuencia de la exposición intrauterina a los DEA, ya que el estudio de los Efectos en el Desarrollo Neurológico de los Medicamentos antiepilépticos (NEAD) demostró efectos adversos cognitivos a largo plazo relacionados con la exposición intrauterina al ácido valproico (1). Por lo tanto, estos estudios a largo plazo arrojarán más luz sobre los efectos a largo plazo de la exposición intrauterina a los DEA. El grupo de Neurodesarrollo de Liverpool y Manchester respondió parcialmente a esta pregunta cuando informaron de un perfil de neurodesarrollo más seguro del levetiracetam que del valproato (9). Mawhinney et al. reconocer la limitación de la falta de control, pero desafortunadamente la mayoría de los registros no contienen un grupo de control. Sería ideal para futuros estudios incluir un grupo de control y documentar los niveles séricos de los DEA, así como la ingesta de otros medicamentos y sustancias de abuso.
