Cambios relacionados con la edad en la Función y Estructura Renal
La tasa de filtración glomerular (TFG) es baja al nacer, se aproxima a los niveles de adultos al final del segundo año de vida y se mantiene en aproximadamente 140 ml/min/1,73 m2 hasta la cuarta década. Como se indica en los estudios clásicos de aclaramiento de inulina de Davies y Shock (4), la TFG disminuye aproximadamente 8 ml/min/1,73 m2 por década a partir de entonces (4,5). Los estudios que utilizan estimaciones de la TFG sobre datos basados en la población sugieren que la disminución puede comenzar antes, después de la segunda década de vida (6). Si bien es clínicamente importante en muchos sujetos de edad avanzada, debe tenerse en cuenta que existe una amplia variabilidad entre los individuos en la caída de la TFG relacionada con la edad. Hay un debate en curso sobre la distinción entre la pérdida de TFG relacionada con la edad y la presencia de enfermedad renal crónica (ERC) en los ancianos, como se discute en otro lugar de este volumen.
Los estudios epidemiológicos sugieren que la aceleración de la pérdida de la función renal relacionada con la edad puede estar asociada con hipertensión sistémica (7,8), exposición al plomo (9), tabaquismo (8,10), dislipidemia (8), enfermedad aterosclerótica (10), presencia de marcadores inflamatorios (11,12), aumento de los niveles de productos finales de glicosilación avanzada (12) y posiblemente obesidad (13,14) y sexo masculino (15). Recientemente, una historia de uno o más episodios de lesión renal aguda también se ha reconocido como un factor de riesgo para el desarrollo o progresión posterior de la ERC (16).
La reducción del aclaramiento de creatinina (CrCl) relacionada con la edad se acompaña de una reducción de la excreción urinaria diaria de creatinina debido a la reducción de la masa muscular. En consecuencia, la relación entre la creatinina sérica (SCr) y el CrCl cambia. El efecto neto es casi constante de la RCc, mientras que la TFG verdadera (y la LCRC) disminuye y, en consecuencia, se producen reducciones sustanciales de la TFG a pesar de un nivel de RCc relativamente normal. Sin embargo, como se discutió en otra parte de este volumen, sigue habiendo una controversia considerable en cuanto al método más preciso para estimar la TFG en los ancianos, y se han propuesto varias fórmulas alternativas.
Se producen cambios similares en el flujo sanguíneo renal (RBF), de modo que el RBF se mantiene bien en aproximadamente 600 ml/min hasta aproximadamente la cuarta década, y luego disminuye en aproximadamente un 10 por ciento por década (17,18). La reducción del RBF no se debe enteramente a la pérdida de masa renal, ya que los estudios de lavado con xenón demuestran una reducción progresiva del flujo sanguíneo por unidad de masa renal con el avance de la edad. La disminución del RBF es más profunda en la corteza renal; la redistribución del flujo de la corteza a la médula puede explicar el ligero aumento de la fracción de filtración que se observa en los ancianos (17,18).
Los estudios de micropuntura en modelos de ratas envejecidas han aclarado los cambios hemodinámicos glomerulares que ocurren con el envejecimiento (19). En ratas de edad media tardía, los valores de la TFG de nefrona única (SNGFR) y de la tasa de flujo plasmático capilar glomerular (QA) se mantuvieron similares a los de los animales más jóvenes. Sin embargo, las ratas mayores mostraron una reducción significativa de la AR, la resistencia arteriolar aferente. La caída de la AR permitió un aumento de la presión hidráulica capilar glomerular (PGC), a pesar de la ausencia de cambios en la presión arterial sistémica. Además, las ratas mayores mostraron una reducción significativa en Kf, el coeficiente de ultrafiltración capilar glomerular. La importancia de la pérdida de la respuesta arteriolar aferente se demostró en estudios con Ratas Espontáneamente Hipertensas (RSH)(20). En ratas jóvenes con SHR, la vasoconstricción arteriolar aferente protectora previene la transmisión de altas presiones a la red capilar glomerular; el PGC se mantiene en niveles normales y se desarrolla poca lesión a pesar de la hipertensión sistémica severa. Con el envejecimiento, la caída de la AR permite que aumente el PGC, y este cambio se acompaña del desarrollo de proteinuria y esclerosis glomerular progresiva (20). La hemodinámica glomerular no se puede medir directamente en humanos, pero se puede estimar utilizando técnicas morfológicas y fisiológicas sofisticadas. En un estudio de donantes de riñón sanos de diferentes edades, Hoang et al (21) confirmaron estos patrones en donantes mayores. En comparación con los sujetos menores de 40 años, los sujetos mayores de 55 demostraron reducciones en la TFG y el FBR, y una reducción significativa en el Fk. La reducción de Kf se calculó como resultado de reducciones tanto en la permeabilidad capilar glomerular como en el área de superficie disponible para filtración (21).
Los estudios en animales sugieren que otra anomalía funcional en el envejecimiento es un aumento de la permeabilidad de la membrana basal glomerular (MBG), que conduce a un aumento de la excreción urinaria de proteínas, incluida la albúmina (22). Los cambios adaptativos en la morfología de los podocitos también contribuyen a la proteinuria en animales en edad avanzada (23). Los estudios en seres humanos envejecidos demuestran una disminución de la sulfatación de los glucosaminoglicanos GBM (24), que se espera que hagan que el GBM sea más permeable a las macromoléculas. Los estudios de población también indican que la incidencia de microalbuminuria y proteinuria manifiesta aumenta con la edad avanzada (25), incluso en ausencia de diabetes, hipertensión o ERC.
La masa renal aumenta de unos 50 gms al nacer a más de 400 gms durante la cuarta década, después de lo cual disminuye a menos de 300 gms en la novena década. La reducción del peso renal se correlaciona con la reducción del área de superficie corporal (26-28). La pérdida de masa renal es principalmente cortical, con preservación relativa de la médula (28,29). El número glomerular disminuye, pero los estudios difieren en el tamaño de los glomérulos restantes (27,30,31). La forma glomerular también cambia (30), con el glomérulo esférico en el riñón fetal desarrollando hendiduras lobulares a medida que madura. Con el envejecimiento, la lobulación tiende a disminuir, y la longitud del perímetro del penacho glomerular disminuye en relación con el área total. El GBM se somete a plegado progresivo y luego engrosamiento (32,33). Esta etapa se acompaña de simplificación glomerular, con la formación de anastomosis libres entre un número reducido de bucles capilares glomerulares. Con frecuencia, se observa dilatación de la arteriola aferente cerca del hilio en esta etapa. Aunque variable, se puede desarrollar hialinosis sustancial de las arteriolas aferentes (34). Eventualmente, la MBG doblada y engrosada se condensa en material hialino con colapso del penacho glomerular. La degeneración de los glomérulos corticales provoca atrofia de las arteriolas aferentes y eferentes, con esclerosis global. En los glomérulos yuxtamedulares, la esclerosis del penacho glomerular se acompaña de la formación de canales directos entre las arteriolas aferentes y eferentes, dando lugar a arteriolas aglomerulares (32,33). Estas arteriolas aglomerulares, que presumiblemente contribuyen al mantenimiento del flujo sanguíneo medular, rara vez se observan en los riñones de adultos jóvenes sanos, pero su frecuencia aumenta tanto en los riñones envejecidos como en presencia de ERC (33).
La incidencia de esclerosis glomerular aumenta con la edad avanzada. Los glomérulos escleróticos comprenden menos del 5% del total de menores de 40 años; a partir de entonces, la incidencia aumenta de manera que la esclerosis involucra hasta el 30% de la población glomerular en la octava década (35-37). Por lo tanto, tanto la disminución de la lobulación glomerular como la esclerosis de los glomérulos tienden a reducir el área de superficie disponible para la filtración y, por lo tanto, contribuyen a la disminución observada relacionada con la edad de Kf y GFR. Además, es probable que los cambios en la hemodinámica cardiovascular relacionados con la edad, como la reducción del gasto cardíaco (38) y la hipertensión sistémica, desempeñen un papel en la reducción progresiva de la perfusión y filtración renales. La fibrosis tubulointersticial también contribuye. En ratas envejecidas, este proceso se acelera por la pérdida de densidad capilar peritubular (39), en asociación con una caída en la expresión del factor de crecimiento endotelial vascular (40). Por último, se plantea la hipótesis de que los aumentos del estrés oxidativo celular que acompañan al envejecimiento producen disfunción de las células endoteliales y cambios en los mediadores vasoactivos que provocan un aumento de la aterosclerosis, la hipertensión y la glomeruloesclerosis (41).
