El triptófano es un aminoácido esencial que se utiliza para construir proteínas y es un precursor biosintético de numerosos compuestos neurológicamente activos. Es probablemente más conocido como el punto de partida para la biosíntesis de serotonina y melatonina. Si bien la generación de estos dos compuestos puede haber atraído la mayor atención en el pasado, una vía menos conocida para el metabolismo del triptófano, la vía quinurenina, ha visto recientemente un aumento constante de la actividad de investigación. La importancia de la vía quinurenina, que representa el catabolismo de ~99% del triptófano ingerido no utilizado para la síntesis de proteínas , se atribuyó originalmente a su papel en la biogénesis del dinucleótido nicotinamida adenina (NAD), sin embargo, los vínculos aparentes con las enfermedades neurodegenerativas, la proliferación tumoral, la inflamación y la depresión están impulsando actualmente el estudio de la vía quinurenina.
La vía quinurenina se descubrió por primera vez en 1853 a través de la detección de productos excretados de animales alimentados con triptófano. En el siglo siguiente, se realizó mucho trabajo para establecer las transformaciones químicas, las enzimas involucradas y las posibles relaciones de enfermedad de la vía quinurenina. En la década de 1960, las enzimas componentes de la vía quinurenina se dilucidaron completamente a través del laborioso trabajo de extraer cada enzima componente del tejido mamífero, respectivamente, y determinar sus actividades correspondientes .
A medida que el vínculo entre la vía quinurenina y el trastorno depresivo mayor se hizo más evidente, se propuso la hipótesis de la serotonina afirmando que al activarse, la vía quinurenina desviaría el triptófano disponible de la producción de serotonina hacia un catabolismo adicional . Aunque la correlación entre la actividad de la vía quinurenina y la inflamación se ha confirmado en muchos casos, la hipótesis de la serotonina no ha sobrevivido en su forma original. Se demostró que la activación de la vía quinurenina por el interferón-α (IFN-α) no redujo significativamente la concentración de triptófano en el líquido cefalorraquídeo, aunque sí provocó inflamación al aumentar las cantidades de metabolitos de la vía quinurenina, a saber, quinurenina, ácido quinurénico y ácido quinolínico (QUIN), concentraciones en el líquido cefalorraquídeo . La inflamación causada por la activación de la vía quinurenina también se ha implicado en la resistencia al tratamiento de algunos pacientes que sufren de depresión, así como en pacientes sometidos a quimioterapia .
Gracias a los métodos biológicos moleculares modernos, así como al descubrimiento de vías de quinurenina análogas en especies bacterianas , las enzimas individuales de la vía quinurenina han podido estudiarse recientemente a nivel molecular. El primer paso de la vía quinurenina, que limita la velocidad, lo realiza la triptófano 2,3-dioxigenasa (TDO) o la indoleamina 2,3-dioxigenasa (IDO). Estas enzimas hemodependientes insertan oxígeno molecular a través del enlace 2-3 de la fracción indol del triptófano y anteriormente se conocían como triptófano pirrolasa. TDO es un homotetrámero con selectividad de sustrato rígido que se encuentra principalmente en el tejido hepático, mientras que IDO es un monómero con especificidad mucho más relajada que se encuentra en la mayoría de los tejidos. En particular, la IDO se reconoce cada vez más como un vínculo entre el sistema inmunitario y la vía quinurenina, ya que es activada por citoquinas y parece tener algunos efectos antiinflamatorios. También está implicado en las capacidades supresoras tumorales del interferón-γ . Desde un punto de vista enzimológico mecanicista, estas enzimas son únicas, ya que son las únicas dioxigenasas conocidas que emplean un grupo prostético hemo como cofactor. Además, IDO es la única enzima, aparte de la superóxido dismutasa, que puede utilizar el superóxido como sustrato, implicándolo en la respuesta al estrés oxidativo.
El producto de la reacción catalizada por TDO/IDO, la N-formilcinurenina, se hidroliza a continuación a quinurenina. Dependiendo del tipo de tejido, la quinurenina continúa su camino hacia el ciclo del ácido tricarboxílico o se transforma en ácido quinurénico en células microgliales o astrocitos, respectivamente . La quinurenina y sus metabolitos inmediatos no parecen tener ningún efecto directo sobre las neuronas; sin embargo, poseen varias actividades pro y antioxidantes. Alternativamente, el ácido quinurénico antagoniza competitivamente los receptores de glutamato e inhibe no competitivamente el receptor nicotínico α7 de acetilcolina .
Más abajo en la vía quinurenina, se utiliza una segunda dioxigenasa, la dioxigenasa del ácido 3-hidroxiantranílico (HAO), para abrir el anillo aromático restante que una vez perteneció al triptófano. El HAO es un tipo III, no hemo, dependiente de hierro, extradiol dioxigenasa . Aunque no es tan único como TDO/IDO, HAO todavía tiene características interesantes. En particular, los HAOs de fuentes bacterianas a menudo contienen un dominio de unión de metales extra, similar a la rubredoxina, que no es necesario para la catálisis. Este dominio no se encuentra en HAOs de fuentes animales, dejando la pregunta sobre la función y el significado de un dominio adicional de unión de metales. HAO escinde el anillo del ácido 3-hidroxiantranílico, un conocido generador de radicales libres, para crear α-amino-β-carboximuconato-ε-semialdehído, un compuesto que se descompone no enzimáticamente al precursor del NAD, el ácido quinolínico (QUIN). El renovado interés en la vía quinurenina se debe en gran parte al descubrimiento de que QUIN puede activar selectivamente los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA). Aunque los niveles basales de QUIN no son tales que puedan excitar significativamente los receptores NMDA, la activación de la vía quinurenina puede conducir a niveles peligrosos de QUIN, que están asociados con numerosas enfermedades neurológicas: enfermedad de Alzheimer, ansiedad, depresión, epilepsia, trastornos neurocognitivos asociados al virus de inmunodeficiencia humana y enfermedad de Huntington . Se cree que la generación de QUIN es el principal vínculo entre la vía quinurenina y la respuesta inflamatoria .
La siguiente enzima en la vía quinurenina no solo exhibe una química única, sino que también es el principal punto de ramificación entre una formación no enzimática del precursor excitotóxico de NAD, QUIN, y un metabolismo posterior. Esta enzima es α-amino-β-carboximuconato-ε-semialdehído descarboxilasa (ACMSD), la única descarboxilasa dependiente de metales e independiente del oxígeno conocida. La estructura cristalina de rayos X de esta enzima se resolvió recientemente, y el trabajo bioquímico ha demostrado un mecanismo potencial para regular la actividad de esta enzima. Se demostró que solo la forma homodímera de ACMSD es capaz de catalizar la descarboxilación del sustrato, abriendo la puerta a la posibilidad de que la modulación de la estructura cuaternaria de ACMSD pueda ser el mecanismo regulador dominante de esta enzima . Otra característica interesante de ACMSD es que tanto su sustrato como su producto son inestables y sufrirán electrocicclizaciones a QUIN y ácido picolínico, respectivamente. Aunque hay una gran cantidad de estudios que muestran los efectos nocivos del ácido quinolínico, la literatura sobre el ácido picolínico es mucho más escasa, y aún no se ha alcanzado un consenso en cuanto a sus funciones y efectos fisiológicos . Parece representar un callejón sin salida metabólico para la vía quinurenina, ya que se excreta.
Al menos en los estudios in vitro, el sustrato de ACMSD es un orden de magnitud más estable que su producto , lo que plantea la pregunta natural de cómo se controlan las tasas de estas dos reacciones de desintegración no enzimáticas en la célula. Responder a esta pregunta requerirá un conocimiento detallado del mecanismo enzimático de HAO, ACMSD y la siguiente enzima en la vía, α-aminomuconato-ε-semialdehído deshidrogenasa (AMSDH). La estructura y el mecanismo de ACMSD están relativamente bien estudiados, y la estructura de HAO está definida . Sin embargo, poco se sabía sobre esta tercera enzima, que presumiblemente controla la partición entre el metabolismo posterior y la formación de ácido picolínico, hasta hace muy poco, cuando se resolvió la estructura cristalina y se propuso el mecanismo catalítico . AMSDH es un miembro de la superfamilia de aldehído deshidrogenasa y el primer paso de recolección de energía de la vía quinurenina, oxidando su sustrato semialdehído mientras reduce el NAD.
Para resumir, la ruta metabólica primaria para el catabolismo triptófano en mamíferos produce compuestos neuroactivos, uno de los cuales, el ácido quinolínico, es el precursor biosintético de la producción de NAD y un agonista de los receptores NMDA. La elevación de las concentraciones de ácido quinolínico en fluidos cefalorraquídeos se ha observado en varias enfermedades neurodegenerativas, y la inyección de ácido quinolínico exógeno puede causar neurodegeneración en ratones. La vía quinurenina se puede estimular en el cerebro mediante el tratamiento con IFN-α. Estos hallazgos apuntan a la producción de ácido quinolínico por la vía quinurenina como un factor que contribuye a las enfermedades neurodegenerativas que están asociadas con la inflamación.
En conclusión, la vía quinurenina es la principal vía para el catabolismo triptófano en células de mamíferos, y muchos de los intermedios y productos de esta vía están implicados en numerosas enfermedades neurológicas. Como tal, la vía quinurenina es un objetivo maduro para el descubrimiento de fármacos, especialmente porque se sabe muy poco sobre su regulación. La vía quinurenina también tiene alguna conexión con el crecimiento y la proliferación tumorales a través de una de sus enzimas iniciadoras, IDO, y actualmente hay inhibidores de IDO en ensayos clínicos de fase II . En los últimos años, la vía quinurenina ha recibido una mayor atención por parte de médicos, biólogos y bioquímicos a medida que su relevancia médica se hizo más evidente. Incluso con el esfuerzo renovado, todavía hay una falta de comprensión de cómo se controla la producción del metabolito posiblemente más perjudicial, QUIN, y se debe trabajar para dirigir su producción terapéuticamente. Actualmente es necesario investigar los mecanismos por los que se regula la vía quinurenina, especialmente las enzimas involucradas en la formación de QUIN.
