Por Matthew Stenger
Febrero 10, 2020
Aurelien Marabelle, MD
Según lo informado en el Journal of Clinical Oncology por Aurelien Marabelle, MD, PhD, de Gustave Roussy, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, Villejuif, y colegas, el ensayo KEYNOTE-158 de fase II ha mostrado una actividad robusta de pembrolizumab en pacientes con tumores sólidos no colorrectales con alta inestabilidad de microsatélites (MSI-H)/falta de compatibilidad con reparación deficiente (dMMR).1 Se observaron diferencias en las tasas de respuesta objetiva según el tipo de cáncer.
Los hallazgos del estudio respaldaron la aprobación acelerada de pembrolizumab en mayo de 2017 para el tratamiento de pacientes con tumores sólidos MSI-H o dMMR irresecables o metastásicos que progresan después de un tratamiento previo y que no tienen opciones de tratamiento alternativas satisfactorias o con cáncer colorrectal MSI-H o dMMR que progresan después de un tratamiento con fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecán.
Detalles del estudio
En el estudio, entre febrero de 2016 y mayo de 2018, se inscribieron 233 pacientes con tumores no colorrectales avanzados tratados previamente de 55 sitios en 18 países. En general, las pacientes tenían 27 tipos de tumores, siendo los más comunes endometrial, gástrico, colangiocarcinoma y pancreático. El tratamiento consistió en 200 mg de pembrolizumab una vez cada 3 semanas durante 2 años (35 ciclos) o hasta progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable o retirada del paciente. El criterio de valoración principal fue la respuesta objetiva de acuerdo con los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos, versión 1.1, en una revisión radiológica central independiente.
- Se observó una respuesta objetiva en el 34,3% de los pacientes tratados con pembrolizumab, incluyendo una respuesta completa en el 9,9%.
- La mediana de la supervivencia libre de progresión fue de 4,1 meses y la mediana de la supervivencia global fue de 23,5 meses.
Entre todos los pacientes, la mediana de edad fue de 60 años (37% ≥ 65 años); el 59% eran mujeres; todos tenían un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group de 0 (48%) o 1; 98% tenían estadio M1 de la enfermedad; 2% tenían metástasis cerebrales; 24% habían recibido terapia (neo)/adyuvante; y el número de líneas de tratamiento previas para la enfermedad recidivante/metastásica fue de 0 en 3%, 1 en 37%, 2 en 26%, 3 en 18% y al menos 4 en 16%.
Respuestas
En el punto de corte de los datos para el análisis actual (diciembre de 2018), la mediana de seguimiento fue de 13,4 meses (rango = 0,4-34,2 meses). Entre todos los pacientes, se observó una respuesta objetiva en 80 pacientes (34,3%), incluida una respuesta completa en 23 (9,9%). La mediana del tiempo hasta la respuesta fue de 2,1 meses. La mediana de la duración de la respuesta no se había alcanzado en el momento del análisis (intervalo = 2,9 a 31,3+ meses). La mediana de la supervivencia sin progresión fue de 4,1 meses y la mediana de la supervivencia global fue de 23,5 meses.
Los resultados en pacientes con los tumores más comunes son los siguientes:
Cáncer de endometrio (n = 49): respuesta en 20 pacientes = 57,1%, incluida la respuesta completa en 8.
- Mediana de la duración de la respuesta = no alcanzada (rango = 2,9 a 27,0+ meses)
- Mediana de la supervivencia libre de progresión = 25,7 meses; mediana de supervivencia global = no alcanzada (intervalo de confianza del 95% = 27,2 meses a no alcanzada).
Cáncer gástrico (n = 24): respuesta en 11 pacientes = 45,8%, incluyendo respuesta completa en 4
- Mediana de la duración de la respuesta = no alcanzada (rango = 6,3 a 28,4+ meses)
- Mediana de la supervivencia libre de progresión = 11,0 meses; mediana de la supervivencia global = no alcanzada (rango = 7,2 meses a no alcanzada)
Colangiocarcinoma( n = 22): respuesta en 9 pacientes = 40.9%, incluyendo la respuesta completa en 2
- Mediana de la duración de la respuesta = no alcanzada (intervalo = 4,1+ a 24,9+ meses)
- Mediana de la supervivencia libre de progresión = 24,3 meses; mediana de la supervivencia global = no alcanzada (IC del 95% = 6,5 meses a no alcanzada)
Cáncer de páncreas (n = 22): respuesta en 4 pacientes = 18,2%, incluyendo respuesta completa en 1
- Mediana de la duración de la respuesta = 13,4 meses (rango = 8,1 a 16,0+ meses)
- Mediana de la supervivencia libre de progresión = 2,0 meses; mediana de la supervivencia global = 4.0 meses
Cáncer de intestino delgado (n = 19): respuesta en 8 pacientes = 42,1%, incluyendo respuesta completa en 3
- Mediana de la duración de la respuesta = no alcanzada (intervalo = 4,3+ a 31,3+ meses)
- Mediana de la supervivencia libre de progresión = 9,2 meses; mediana de la supervivencia global = no alcanzada (IC del 95% = 10,6 meses a no alcanzada)
Cáncer de ovario (n = 15): respuesta en 5 pacientes = 33,3%, incluyendo respuesta completa en 3
- Mediana de la duración de la respuesta = no alcanzada (rango = 4,2 a 20,7+ meses)
- Mediana de la supervivencia libre de progresión = 2.3 meses; mediana de supervivencia global = no alcanzada (IC del 95% = 3,8 meses a no alcanzada) Entre 13 pacientes con lesiones cerebrales, no se observaron respuestas; la mediana de supervivencia sin progresión y la supervivencia global fueron de 1,1 meses y 5,6 meses, respectivamente.
Acontecimientos adversos
Se produjeron acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento en el 64,8% de los pacientes, siendo los más frecuentes fatiga (14,6%), prurito (12,9%), diarrea (12,0%) y astenia (10,7%). Se produjeron reacciones adversas de grado ≥ 3 relacionadas con el tratamiento en el 14,6% de los pacientes; los acontecimientos de grado 3 más frecuentes fueron aumento de la gamma-glutamil transferasa (1,7%) y neumonitis (1,3%), y los acontecimientos de grado 4 se produjeron en tres pacientes (síndrome de Guillain-Barré en uno, aumento de la alanina aminotransferasa en uno y disminución de neutrófilos y enterocolitis en uno). Se produjeron acontecimientos adversos graves relacionados con el tratamiento en el 7,7% de los pacientes. Las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento dieron lugar a la interrupción del tratamiento con pembrolizumab en el 9,4%.
Se produjeron reacciones adversas inmunomediadas o reacciones a la perfusión de cualquier grado en 23 pacientes.2% de los pacientes, siendo los más comunes hipotiroidismo, hipertiroidismo, colitis y neumonitis. Se produjeron acontecimientos de grado ≥ 3 en el 6,0%; los acontecimientos de grado 3 consistieron en neumonitis, reacciones cutáneas graves, hepatitis, hipertiroidismo, colitis, diabetes tipo 1, síndrome de Guillain-Barré y pancreatitis; las reacciones de grado 4 consistieron en síndrome de Guillain-Barré y colitis. Los acontecimientos adversos mediados por el sistema inmunitario condujeron a la interrupción del tratamiento en el 5,2%. En un paciente se produjo neumonía de grado 5; no se observaron otras reacciones adversas mortales relacionadas con el tratamiento.
Los investigadores concluyeron: «Nuestro estudio demuestra el beneficio clínico de la terapia anti–muerte programada-1 con pembrolizumab en pacientes con cáncer no colorrectal no resecable o metastásico tratado previamente con MSI-H/dMMR. La toxicidad fue consistente con la experiencia previa de monoterapia con pembrolizumab.»
DIVULGACIÓN: El estudio fue financiado por Merck Sharp & Dohme. Para obtener información completa de los autores del estudio, visite jco.ascopubs.org
