En pacientes con miastenia gravis que están en tratamiento con eculizumab porque su enfermedad es refractaria a los tratamientos estándar, no se ha determinado la seguridad de un período de lavado abreviado en la transición de inmunoglobulina intravenosa (IGIV) a eculizumab.
Los médicos notificaron una serie de 13 pacientes (siete hombres) con miastenia grave generalizada refractaria al tratamiento que se presentaron en su hospital de octubre de 2017 a mayo de 2018.
Todos presentaron síntomas persistentes y una Puntuación Compuesta de Miastenia Gravis (CMG) > 11. Tenían síntomas persistentes significativos a pesar de la terapia de mantenimiento continua con IGIV junto con el tratamiento inmunosupresor.
Tratamiento antes de la transición a eculizumab en la mayoría de los pacientes:
- ≥3 inmunosupresores + IGIV (n=8)
- ≥3 inmunosupresores + IGIV + plasmaféresis (n=5)
En el momento de la transición, los 13 pacientes estaban recibiendo al menos un inmunosupresor, i. e.:
- Micofenolato mofetilo (n=13)
- Prednisona (n=8)
- Metotrexato (n=8)
La edad de los pacientes oscilaba entre los 30 y los 78 años, con una mediana de edad de 71 años. Once de los 13 eran mayores de 60 años, y los dos restantes (mujeres) tenían 30 y 34 años.
Ocho de los pacientes habían sido diagnosticados con miastenia grave de 2 a 7 años antes, y los 5 restantes habían sido diagnosticados de 9 a 17 años antes. La mediana de tiempo desde el diagnóstico fue de 6 años.
Los médicos utilizaron una transición estandarizada de IGIV a eculizumab, con un período de lavado de 10-14 días entre la última perfusión de IGIV y el inicio de eculizumab.
Según la monografía del producto para eculizumab, todos los pacientes tenían anticuerpos positivos para el receptor de acetilcolina (AChR) y habían recibido vacunas meningocócicas al menos 2 semanas antes de comenzar el tratamiento, de acuerdo con la monografía del producto .
Tratamiento y resultado
Cada paciente continuó con sus tratamientos inmunosupresores existentes durante la transición y el período de evaluación de 6 semanas.
El protocolo de dosificación de eculizumab fue:
- Semanas 0-4: 900 mg/semana
- Semana 5: 1.200 mg/semana
- Semana 6+: 1.200 mg/2 semanas
La evaluación por parte de los médicos del estado clínico de cada paciente antes de iniciar el tratamiento con eculizumab identificó una mediana de la puntuación de MGCS de 21 (rango 11-29). La evaluación repetida después del tratamiento con eculizumab mostró que todos los pacientes experimentaron una mejoría significativa, como lo demuestra una disminución de ≥ 3 puntos en las 6 semanas posteriores al inicio del tratamiento con eculizumab. (Gráfico)
Seis semanas después de la transición, la mediana de la puntuación de MGCS fue de 12 (rango 6-18); la mediana del cambio fue de 8 (rango 4-17).
Dos pacientes experimentaron mialgia leve después de iniciar el tratamiento con eculizumab, pero no precisaron cambios en la dosis de eculizumab. No se notificaron otros efectos adversos.
Discusión
Los autores que informaron esta serie de casos1 de pacientes con miastenia gravis generalizada refractaria al tratamiento convencional señalaron que esta es la primera descripción de un protocolo estandarizado utilizado para la transición de pacientes de IGIV a eculizumab.
Eculizumab, un inhibidor del complemento terminal, está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con miastenia gravis generalizada que son anticuerpos anti-AChR positivos,2 en base a estudios aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo 3,4 que muestran su eficacia en pacientes refractarios a tratamientos inmunosupresores y/o IGIV.
Los ensayos clínicos de eculizumab han requerido un intervalo mínimo de 4 semanas entre la última perfusión de IGIV y el inicio de eculizumab, presumiblemente para garantizar que no hubo efecto cruzado de IGIV, escribieron los autores.
Los autores de los casos observaron que en los pacientes que obtienen algún beneficio del tratamiento con IGIV, un período de lavado de 4 semanas representa una interrupción del tratamiento que podría dar lugar a un mayor deterioro clínico. Por lo tanto, su protocolo de estudio incorpora un período de lavado más corto de 10 a 14 días para la transición de los pacientes de IGIV al inhibidor del complemento terminal eculizumab.
Su objetivo era determinar si el eculizumab se podía iniciar de forma segura antes del lavado completo de la IGIV, con el fin de evitar un empeoramiento transitorio durante el período de inicio de los efectos de eculizumab.
El fondo de la miastenia gravis
La miastenia gravis es una enfermedad autoinmune mediada por autoanticuerpos a componentes de la placa terminal del músculo postsináptico; los anticuerpos se dirigen al receptor de acetilcolina (AChR) en aproximadamente el 85% de los casos.5 Debido a la alta especificidad de los anticuerpos AChR para la miastenia gravis, su presencia confirma el diagnóstico en pacientes con debilidad muscular.6
El tratamiento con inhibidores de la acetilcolinesterasa en combinación con inmunosupresores es eficaz en todos los pacientes con miastenia grave, excepto en un 10-15% aproximadamente.7
Manejo de la miastenia gravis refractaria al tratamiento
Las opciones terapéuticas para pacientes con miastenia gravis refractaria al tratamiento incluyen corticosteroides, metotrexato, micofenolato mofetilo, azatioprina e inmunoglobulina intravenosa (IGIV).8-10
Los criterios operativos para la miastenia grave generalizada «refractaria» incluyen el fracaso de múltiples terapias, la necesidad de un uso regular de IGIV o intercambio de plasma para controlar los síntomas de la enfermedad o la presencia de reacciones adversas graves a los tratamientos convencionales.11
La IGIV se ha utilizado durante muchos años en el tratamiento de la miastenia grave, con buena evidencia para apoyar su uso a corto plazo, señalaron los autores, aunque su considerable costo (US 1 150 000-US 2 200 000/año) puede ser una preocupación para los pacientes.12-13
La terapia de mantenimiento a largo plazo con IGIV sólo se ha estudiado de forma retrospectiva. Los efectos adversos como fiebre, náuseas y dolor de cabeza son de gravedad moderada y autolimitados. Sin embargo, se han notificado efectos adversos raros pero potencialmente graves de IGIV, como episodios trombóticos, disfunción renal y anemia hemolítica.14
La investigación sugiere que el sistema de complemento juega un papel importante en la patogénesis de la miastenia gravis15,pero ninguno de los tratamientos convencionales se dirige directamente al complemento.
Transición de IGIV a eculizumab
Eculizumab es un anticuerpo monoclonal murino humanizado que bloquea la formación del complejo del complemento terminal al unirse a C5 y prevenir su escisión enzimática a C5a y C5b16-17 autores explican.
Se han observado efectos significativos de eculizumab (frente a placebo) en pacientes con miastenia grave en la semana 1 y continuaron acumulándose hasta aproximadamente la Semana 12 en un ensayo de Fase III con eculizumab.
El uso de IGIV en la miastenia gravis ha mostrado un efecto beneficioso a partir del Día 14 y persistiendo hasta el Día 28, 18 de acuerdo con los resultados de un ensayo aleatorizado controlado con placebo.
Las preocupaciones con respecto al tratamiento simultáneo con eculizumab e IGIV observadas en la monografía del producto incluyen que puede disminuir las concentraciones séricas de eculizumab y que la proteína adicional puede aumentar el riesgo de trombosis y disfunción renal en pacientes que reciben IGIV.
En esta serie, utilizando un intervalo de 10-14 días entre tratamientos, no hubo problemas de eficacia o seguridad clínicamente evidentes asociados con la superposición de los efectos farmacodinámicos de los dos tratamientos. Dos pacientes notificaron efectos adversos de mialgia leve, consistentes con el perfil de seguridad conocido de eculizumab.
También, señalan, el intervalo más corto se asoció con mejorías clínicamente significativas (disminución de MGCS ≥3) en todos los pacientes después de 6 semanas. De hecho, 12 de los 13 pacientes presentaron una disminución de ≥6 MGCS, una medida clínica validada de miastenia grave.19
Los autores reconocen que las limitaciones de su evaluación incluyen el diseño retrospectivo de series de casos y el pequeño número de pacientes incluidos, lo que restringe la generalización de los resultados. Además, dado que no existe una definición aceptada de enfermedad «refractaria», los médicos identificaron a los pacientes para recibir eculizumab en función de su historia clínica, la presencia de síntomas significativos y sus CMG.
Sin embargo, observaron que las características y los antecedentes de tratamiento de estos pacientes reflejan los de la población más amplia de miastenia gravis refractaria al tratamiento y los pacientes que probablemente serán tratados con eculizumab en la práctica clínica.
La falta de un grupo de control limita las conclusiones sobre la eficacia de eculizumab, escribieron; sin embargo, el objetivo de esta serie de casos no era examinar su eficacia per se, sino determinar la idoneidad de este protocolo de transición, en particular, la seguridad y tolerabilidad del período de lavado abreviado.
Los autores de los casos concluyeron reconociendo que el protocolo de transición evaluado en sus series no es necesariamente el único protocolo que podría utilizarse en estos pacientes. Sin embargo, los resultados indican que estos pacientes pueden hacer la transición a eculizumab 10-14 días después de su última infusión de IGIV sin preocupaciones de seguridad significativas y con mejoras clínicamente significativas en los resultados.
1. TD de Levine: Seguridad de un período de transición abreviado al cambiar de inmunoglobulina intravenosa a eculizumab en pacientes con miastenia gravis refractaria al tratamiento: serie de casos Am J, 2019; 20: 965-970
2. Alexion Pharmaceuticals, Inc. Inyección de Soliris (eculizumab); Información de prescripción
3. Howard JF Jr., et al: Grupo de estudio MG: Un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de fase II de eculizumab en pacientes con miastenia grave generalizada refractaria. Nervio Muscular, 2013; 48: 76-84
4. Howard JF Jr., et al: Grupo de estudio REGAIN: Seguridad y eficacia de eculizumab en miastenia gravis generalizada refractaria positiva a anticuerpos del receptor antiacetilcolina (REGAIN): Un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de fase 3. Neurol de Lanceta 2017; 16(12): 976-986
5. Silvestri NJ, Wolfe GI: Miastenia gravis refractaria al tratamiento. Enfermedades neuromusculares de J Clin, 2014; 15: 167–78
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9. Gajdos P, et al: Inmunoglobulina intravenosa para la miastenia gravis. Cochrane Database Syst Rev, 2012; 12: CD002277
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19. Burns TM, et al: El compuesto MG: Una medida de resultado válida y confiable para la miastenia gravis. Neurología, 2010; 74: 1434-40
Divulgaciones
Levine es miembro de las oficinas de oradores de Grifols, CSL Behring y Alexion. Tiene un interés financiero en Laboratorios de Referencia de Corinthian y Laboratorios de Neurodiagnóstico Cutáneo y se desempeña como consultor para Nufactor.
Fuente Secundaria
Reporte de un Caso de Am J
Referencia de la Fuente: Levine TD «Seguridad de un Período de Transición Abreviado Al Cambiar De Inmunoglobulina Intravenosa a Eculizumab en Pacientes con Miastenia Grave Refractaria al Tratamiento: Serie de Casos A» © Am J Case Rep, 2019; 20: 965-970.
