Radioterapia después de una biopsia positiva de ganglio linfático centinela: Dilema de un radioncólogo

RESUMEN DE un CASO

SD, una mujer afroamericana de 40 años de edad, presentó una masa palpable en la mama izquierda. Su análisis llevó al diagnóstico de carcinoma ductal infiltrante. El paciente se sometió a una mastectomía parcial y biopsia de ganglio linfático centinela, con patología que demostró carcinoma de grado alto de a2, 8 cm que fue ER (-), PR ( -), HER2 ( -); 1 de los ganglios linfáticos centinela muestreados mostró enfermedad metastásica.A partir de entonces, recibió 4 ciclos de dosis densa Adriamicina y Cytoxan,seguido de paclitaxel semanal. Después de la quimioterapia, recibió radioterapia en una institución externa a la mama intacta a una dosis total de 5040 cGy, seguida de un aumento de 1400 cGy al lecho tumoral para una dosis total de 6440 cGy.

Desafortunadamente, palpó una masa debajo de la clavícula, que fue cortada y confirmó la enfermedad recurrente 3 años después de la finalización de la terapia. Fue tratada con quimioterapia de inducción y tuvo una buena respuesta. Luego se presentó a nuestro centro oncológico para su consideración para una nueva terapia local. El paciente se sometió a una disección completa del ganglio linfático axilar, que demostró múltiples nódulos linfáticos residuales relacionados con el cáncer. Posteriormente, se le ofreció radioterapia a la axila y a la fosa supraclavicular, que incluía un área de superposición de sus campos de radiación anteriores. Para minimizar el riesgo de efectos tardíos de la radiación, se empleó un esquema hiperfraccionado (1 Gy dos veces al día a 50 Gy con 6 horas entre tratamientos). El paciente está actualmente libre de enfermedad un año después del tratamiento con radiación. Este caso ilustra un punto importante con respecto a la adopción de los resultados del ensayo Z0011 del American College of Surgeons Oncology Group (ACOSOG) en todos los pacientes con ganglios linfáticos centinela comprometidos.

HALLAZGOS IMAGENOLÓGICOS

Una exploración PET / TC realizada en el sitio de recidiva demostró un gran ganglio linfático axilar alto palpable con un valor máximo de absorción estandarizada (SUV) de 8,9 (Figura 1).

DIAGNÓSTICO

Carcinoma ductal invasivo recidivante en la axila alta

DISCUSIÓN

Los resultados de ACOSOG Z0011 han sido ampliamente aceptados en la comunidad quirúrgica como el nuevo estándar de atención para pacientes que se someten a cirugía para conservar la médula ósea en ausencia de una axila clínicamente afectada, donde es práctica común no someterse a una disección completa.Este caso ilustra que estas fallas nodales ocurren, y es vital que el médico se dé cuenta de cómo estas fallas son un desafío significativo para curar y tratar a los pacientes de manera segura. En la gestión de estos fallos importantes, los riesgos de recurrencia a nivel local y lejano son muy elevados. Los fracasos ganglionares después del tratamiento definitivo para pacientes con cáncer de cabeza y necroso1 y ginecológicos2 son completamente curables, principalmente porque la radiación no se ofrece normalmente. En el cáncer de mama, los fracasos ganglionares se pudieron salvar en la etapa prequimioterapia, pero es probable que disminuyan cuando se reduzcan las metástasis a distancia con quimioterapia.3 Cuando se ofrece radioterapia después de un fracaso menstrual, los médicos tienen que sopesar los riesgos y beneficios de la terapia para el sitio específico tratado, especialmente dado que el contenido irradiado tendrá una tolerancia más baja. En este caso específico, se consideraron factores de riesgo la toxicidad cutánea y tisular subcutánea, la fibrosis en la cuenca ganglionar linfática y la irradiación de un pequeño volumen del plexo braquial. Como se consideró que el riesgo de recidiva era considerable,y minimizar la superposición mediante la guía por imágenes y la radioterapia de intensidad modulada (IMRT) no iba a prevenir la superposición, se recomendó la radioterapia hiperfraccionada para minimizar los efectos secundarios tardíos.4,5

Dar un paso atrás, revisar la literatura sobre la omisión de una disección de ganglios linfáticos es vital. El ACOSOG Z0011 fue un ensayo de grupo cooperativo prospectivo y personalizado diseñado para evaluar el beneficio de la disección axilar completa para pacientes tratadas con cirugía conservadora de senos que planeaban recibir irradiación adyuvante de toda la mama.6,7 Los hallazgos demostraron resultados similares sin enfermedad y supervivencia general, con sustancialmente menos efectos secundarios cuando se omitió la disección axilar, lo que ha llevado a los médicos a adoptar rápidamente este enfoque. Estos resultados han estimulado un interés significativo en la inextrapación de los pacientes fuera del alcance de este ensayo, lo que ha llevado a un cambio en el estándar de la práctica quirúrgica. Esto ha dejado a los radiólogos preguntándose qué cantidad de la axila y otras áreas de los ganglios linfáticos regionales deben ser objetivo, especialmente a la luz de los datos emergentes sobre los beneficios del tratamiento de todos los ganglios linfáticos regionales.8-10

En el entorno post-mastectomía, el beneficio del tratamiento de los nodos regionales es inequívoco. Los ensayos de Columbia Británica y Dinamarca demostraron que una reducción del 75% en las recurrencias regionales locales se tradujo en una ventaja de supervivencia cuando se utilizó la primera generación de quimioterapia moderna.11-13 Se debe enfatizar que estos triales implicaron irradiación de la pared torácica, axila completa, fosa supraclavicular y cadena ganglionar mamaria interna. Estos estudios apoyan el beneficio de agregar radioterapia a pacientes post-mastectomía con ganglios linfáticos positivos. Sin embargo, muchos médicos creen que 1) la radioterapia para pacientes con 1 a 3 ganglios linfáticos positivos no es necesaria y 2) el objetivo no necesita incluir la axila ni los ganglios linfáticos mamarios internos.14 ¿Por qué persiste esta controversia?

Para obtener un beneficio de la radioterapia, el riesgo de recurrencia debe ser> 15%. La experiencia más grande en la literatura estadounidense informó de los resultados de 4 ensayos prospectivos que omitieron la radioterapia, en los que la tasa de recidiva locorregional fue de 12,9% a los 10 años.15 Sin tener en cuenta estos datos, el reanálisis de los ensayos de Columbia Británica y del Reino Unido demostró un beneficio de supervivencia absoluta similar (9%) de la irradiación ganglionar regional en pacientes que tienen de 1 a 3 nodos positivos y en aquellos con 4 o más ganglios positivos.16 Estos últimos datos están respaldados por el reciente metaanálisis del Grupo colaborativo de los Investigadores de Cáncer de Mama Precoz, que demuestra una reducción significativa de la mortalidad por cáncer de mama a los 20 años (p = 0,01).17de nota, la mayoría de los datos incluyen pacientes que recibieron irradiación de la axila o de los ganglios linfáticos mamarios internos. Sin duda, estos ensayos se basan en datos más antiguos y en poblaciones de pacientes con enfermedad potencialmente más avanzada en comparación con Z0011, pero hay razones lógicas para creer que ofrecen información significativa para tratar a la paciente de cáncer de mama de hoy en día.

La primera cuestión a destacar es la población de pacientes incluida en estos ensayos recientes. Los inscritos en Z0011 tenían principalmente buenos factores de pronóstico: El 67% tenía más de 50 años, el 70% tenía tumores T1, el 80% ER+ o PR+, el 71% tenía tumores de grado 1 o 2, el 62% no tenía invasión del espacio linfovascular, el 71% solo tenía 1 ganglio positivo, el 44% tenía micrometástasis y el tamaño medio del tumor era de 1,6 cm. Estos detalles son importantes para tener en cuenta a la hora de extrapolar los resultados del estudio a pacientes con factores de pronóstico precario. En el caso descrito anteriormente, el paciente era joven, con un tumor grande de grado alto que no demostró sobreexpresión de RE, PR o HER2/ neu (no se notificó en Z0011). Todas estas características incrementan el riesgo de recurrencia local y regional y, por lo tanto, deben influir en la toma de decisiones.18

Fundamentalmente, el estudio Z0011 hizo una pregunta relacionada con el alcance de la cirugía; no abordó directamente el papel de la radioterapia. Pasemos nuestra atención a los 2 grandes estudios de grupos cooperativos que recientemente han demostrado resultados similares de cambio de paradigma, específicamente para el diseño de campos de radioterapia para una población de pacientes similar.

El primer estudio es el Grupo de Ensayos Clínicos del NCIC MA.20, que se inició para probar el beneficio de la adición de irradiación alaxilar, a la fosa supraclavicular y a los ganglios linfáticos mamarios internos, a la cirugía conservadora del pecho y a la disección axilar seguida de radioterapia estándar en toda la mama.10 Este ensayo incluyó más de dos pacientes que Z0011, y una población de pacientes muy similar con respecto al compromiso ganglionar (ver Tabla 1). Lo que es diferente es que la madre.20 en el estudio se incluyó un poco más de pacientes con características pronósticas precarias, como: histología de grado alto (42 vs.28%), RE-(25,5 vs. 17,3%) y tumores > 2 cm (47.5% frente a 30,7%). Como resultado,más de la MA.20 pacientes recibieron quimioterapia (91% vs 69.4%). Los resultados de este ensayo demostraron una mejora marginal en el control local como resultado de la adición de radiación ganglionar integral (94,8 vs.96,8%). Más importante aún, hubo una mejora sustancial en la supervivencia sin enfermedad (87% vs.92,4%), que se tradujo en un aumento del 2% en la supervivencia general. Hubo un aumento de la morbilidad relacionado con los mayores volúmenes de radiación: las neumonitis de grado 2 y superiores aumentaron de 0,2 a 1,3% (p = 0,01) y el linfedema aumentó de 4,1 a 7%.3% (p = 0,004).

La discrepancia entre el control locorregional y la supervivencia sin enfermedad puede atribuirse a la incapacidad de detectar una recurrencia ganglionar en un examen físico, especialmente en la axila disecada y la cadena mamaria interna. El caso presentado ilustra este punto, ya que este ganglio linfático grande se perdió en el examen clínico.

Una segunda explicación de la falta de un beneficio abrumador en el control local puede deberse a la forma en que se categorizaron los pacientes. En general, esta enfermedad parece ser un presagio de metástasis distantes, y en el momento en que se observa una recidiva regional, la enfermedad distante ya puede estar presente. Es posible que estos pacientes no hayan sido designados como pacientes con recidiva locorregional, ya que es una práctica común en muchos ensayos registrar solo el primer sitio de recidiva, clasificando a estos pacientes en el grupo de fracaso a distancia.

El segundo estudio que examina el papel de la radiación ganglionar integral es el ensayo EORTC 22922/10925. Este estudio se diseñó para determinar si existe un beneficio para la supervivencia general de añadir terapia de radiación a los ganglios linfáticos supraclaviculares internos mamarios y mediales a la irradiación estándar de la pared torácica o de toda la mama. Se requirió que los pacientes aptos para el ensayo tuvieran uno de los siguientes factores de pronóstico adverso: ganglios linfáticos axilares positivos o ubicación tumoral central/medial en ausencia de participación de nódulos linfáticos axilares. A diferencia de Z0011, en este ensayo se incluyeron pacientes que se sometieron a una mastectomía, así como una gran cohorte de pacientes con menor riesgo, incluidos 44% de pacientes con ganglios negativos (ver Tabla 1). Este estudio acumuló 4.004 pacientes de 1996 a 2004. Con un seguimiento medio de 10,9 años, se encontró que la adición de irradiación ganglionar redujo la tasa de recidiva regional de 4,2 a 2,7%. Similar a theMA.20 en el estudio, hubo una mejora más impresionante en la supervivencia libre de metástasis a distancia con un cociente de riesgos instantáneos de 0,86 (p = 0.029), que se tradujo en un aumento de la supervivencia global a los 10 años del 80,7% al 82,3%(hazard ratio 0,87 con p = 0,0496). Los datos de la EORTC indican que los pacientes con riesgo bajo también pueden beneficiarse sustancialmente, ya que un análisis de subconjuntos, estructurado por estadio ganglionar, sugiere que aquellos con enfermedad ganglionar negativa pueden beneficiarse más: el cociente de riesgos para N0 es de 0,79, en contraste con 0,89 para PNN1, 0,85 para pN2 y 1,00 para pN3.

A medida que avanzamos con los resultados de estos ensayos, la pregunta ahora se vuelve: «¿Cuál es el volumen objetivo óptimo para los oncólogos radioterápicos cuando tratan a pacientes con enfermedad ganglionar positiva?»Los 3 ensayos aleatorizados de RT post-mastectomía demostraron un beneficio cuando se incluyó toda la axila,la fosa supraclavicular y la cadena mamaria interna;sin embargo, existe controversia sobre qué volúmenes objetivo se deben cubrir. La mayoría de los expertos creen que el mayor beneficio es cubrir la pared más profunda y la fosa supraclavicular y, por lo tanto, excluir a propósito la axila y la cadena linfática mamaria interna debido al aumento potencial de la morbilidad. Por ejemplo, el Colegio Americano de Radiología (American College of Radiologycriterios apropiados para la radioterapia post-mastectomía) recomienda la radioterapia a la pared torácica, y no hace ninguna recomendación específica con respecto a los ganglios linfáticos regionales.14 En las directrices del NCCN (directrices del NCCN para el cáncer de mama invasivo, versión 3), la región ganglionar objetivo incluye los ganglios paraclaviculares y elaxilar, mientras que solo incluye la cadena mamaria interna si está comprometida clínicamente o comprobada mediante biopsia. Según los datos presentados, los ganglios linfáticos regionales parecen tener un impacto sustancial en los resultados. TheMA.20 en el estudio se ordenó la irradiación de la pared torácica en ambos brazos de tratamiento, y hubo un claro beneficio en la mortalidad por cáncer de mama con la adición de áreas ganglionares regionales en el campo de la RT. En Z0011, la rama axilar se trató en ambos brazos y no hubo detrimento en la mortalidad por cáncer de mama, independientemente de los campos tratados,19 lo que sugiere que los ganglios linfáticos mamarios internos y los ganglios linfáticos supraclaviculares mediales tienen un gran impacto en la mejora de la mortalidad por cáncer de mama.

CONCLUSIÓN

Los radiooncólogos y cirujanos deben tener precaución al aplicar los hallazgos del ensayo Z0011 a pacientes con biopsia de ganglio linfático de pino positivo y factores de pronóstico precario. Además, traducir el tratamiento utilizado en Z0011 a pacientes en estadio temprano puede no ser apropiado. El beneficio de supervivencia en el entorno de una morbilidad añadida mínima se demostró en la MA.20 y EORTC sugiere que podemos estar tratando a ciertos pacientes. La paciente SD era técnicamente candidata para el ensayo Z0011,pero debido a su edad y estado triple negativo, puede haber sido mejor tratarla inicialmente de manera más agresiva según la MA.20 protocolo. Es extremadamente importante tener en cuenta las características de los pacientes y de los tumores al aplicar los enfoques de tratamiento adyuvante con radiación utilizados en el ensayo Z0011 a una amplia población de pacientes sin considerar el posible beneficio de supervivencia de la irradiación de ganglios regionales(RNI).

En nuestra institución, los volúmenes de tratamiento se basan en el riesgo de afectación adicional de los ganglios linfáticos, las características individuales de los pacientes,la dosis a las estructuras circundantes y la esperanza de vida de los pacientes. Antes de los resultados de MA.20 y EORTC 22922/10925, utilizamos los tomogramas de riesgo MemorialSloan Kettering Cancer Center (MSKCC)20 y MD Anderson Hospital (MDAH) 21. Si un paciente tenía un riesgo > 15% de encontrar ganglios linfáticos no centinela adicionales, se trataron los niveles 1 y 2. Si un paciente tenía una probabilidad > 15% de encontrar 4 o más ganglios linfáticos, se trató el nivel 3 y el campo supraclavicular.22 En la actualidad, prescribimos irradiación ganglionar integral para todos los pacientes macroscópicamente nodepositivos y la consideramos firmemente para los pacientes más jóvenes con tumores de alto grado ER/PR negativos y HER2/neu positivos o aquellos con alesión en una ubicación medial/central. La omisión de radiación a los ganglios linfáticos mamarios internos, o la consideración de la terapia de protones se exploran cuando el corazón V30 > 5%, V10 > 30% si se utiliza IMRT, o cuando la dosis media del corazón es > 10 Gy. Si una mujer tiene un factor de riesgo cardíaco, como antecedentes de cardiopatía isquémica, diabetes, tabaquismo o un IMC alto, se busca una dosis media cardíaca más baja (< 10 Gy). Las mujeres con múltiples factores de riesgo cardíaco requieren una dosis media de corazón aún más baja y se juzgan caso por caso para la remisión del nódulo linfático mamario interno o la consideración de la terapia de protones. Este abordaje proporciona un excelente control locorregional con una morbilidad aceptable, y evitará las recurrencias observadas en el caso de los pacientes con SD.

1. Mabanta SR, Mendenhall WM, Stringer SP, Cassisi NJ. Tratamiento de rescate para la recidiva del cuello después de la irradiación sola para el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello con ganglios del cuello clínicamente positivos. Cabeza & Cuello. 1999;21:591-594.
2. Creutzberg CL, van Putten WL, Koper PC, et al. Cirugía y radioterapia postoperatoria versus cirugía sola para pacientes con carcinoma de endometrio en estadio 1: Ensayo multicéntrico aleatorizado. Grupo de estudio Portec. Radioterapia postoperatoria en carcinoma de endometrio. Lanceta. 2000;355:1404-1411.
3. Marks LB, Prosnitz LR. Reducción de la terapia local en pacientes que responden a la terapia sistémica preoperatoria: ¿Nos estamos burlando de nosotros mismos? J Clin Oncol. 2014;32:491-493.
4. Eric J, Hall AJR. Radiobiología para el radiólogo. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2011.
5. Bhandare N, Monroe AT, Morris CG. ¿Influye el fraccionamiento alterado en el riesgo de neuropatía óptica inducida por radiación? Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005;62:1070-1077.
6. Giuliano AE, Hunt KK, Ballman KV, et al. Disección axilar vs ausencia de disección axilar en mujeres con cáncer de mama invasivo y metástasis en ganglios centinela: un ensayo clínico aleatorizado. JAMA. 2011;305:569-575.
7. Giuliano AE, McCall L, Beitsch P, et al. Recidiva locorregional después de disección de ganglios linfáticos centinela, con disección axilar o sin esta en pacientes con metástasis en ganglios linfáticos centinela: Estudio aleatorizado z0011 del American College of Surgeons Oncology Group. Ann Surg. 2010; 252: 426-432; discussion 432-423.
8. Haffty BG, Hunt KK, Harris JR, et al. Ganglios centinela positivos sin disección axilar: Implicaciones para el radioncólogo. J Clin Oncol. 2011;29:4479-4481.
9. Poortmans P, Kirkove C, Budach V, et al. Irradiación de los ganglios linfáticos supraclaviculares mamarios internos y mediales en cáncer de mama en estadio i a iii: resultados a 10 años del ensayo de fase iii de los grupos de oncología radioterápica y cáncer de mama de EORTC 22922/10925. EJC. 2013; 47 (Suppl 2).
10. Whelan T, Olivotto I, Ackerman I, et al. Ncic-ctg ma.20. Participación en un ensayo intergrupal de irradiación ganglionar regional en cáncer de mama en estadio temprano. J Clin Oncol. 2011;29.
11. Overgaard M, Hansen PS, Overgaard J, et al. Radioterapia postoperatoria en mujeres premenopáusicas de alto riesgo con cáncer de mama que reciben quimioterapia adyuvante. Ensayo del grupo cooperativo danés de cáncer de mama 82b. N Engl J Med. 1997;337:949-955.
12. Overgaard M, Jensen MB, Overgaard J, et al. Radioterapia postoperatoria en pacientes posmenopáusicas de alto riesgo con cáncer de mama a las que se administró tamoxifeno adyuvante: ensayo aleatorizado dbcg 82c del grupo cooperativo danés para el cáncer de mama. Lanceta. 1999;353:1641-1648.
13. Ragaz J, Olivotto IA, Spinelli JJ, et al. Radioterapia locorregional en pacientes de cáncer de mama de riesgo alto que reciben quimioterapia adyuvante: resultados a 20 años del ensayo aleatorizado de Columbia británica. J Natl Cáncer Inst. 2005;97:116-126.
14. Taylor ME, Haffty BG, Rabinovitch R, et al. Criterios de adecuación de la Acr en radioterapia postmastectomía panel de expertos en oncología radioterápica de mama. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2009;73:997-1002.
15. Recht A, Gray R, Davidson NE, et al. Fracaso locorregional 10 años después de la mastectomía y la quimioterapia adyuvante con tamoxifeno o sin este sin irradiación: Experiencia del eastern cooperative oncology group. J Clin Oncol. 1999;17:1689-1700.
16. Buchholz TA, Woodward WA, Duan Z, et al. Uso de radiación y supervivencia a largo plazo en pacientes de cáncer de mama con tumores primarios t1, t2 y uno a tres ganglios linfáticos axilares positivos. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008;71:1022-1027.
17. EBCTCG: McGale, P, Taylor, C, Correa, C, et al. Efecto de la radioterapia tras mastectomía y cirugía axilar sobre la recidiva a 10 años y la mortalidad por cáncer de mama a 20 años: metanálisis de datos de pacientes individuales de 8.135 mujeres en 22 ensayos aleatorizados. Lanceta. 2014;383:2127-2135.
18. Millas RC, Gullerud RE, Lohse CM, et al. Recidiva local después de la cirugía para conservar la mama: análisis multivariable de los factores de riesgo y el impacto de la juventud. Ann Surg Oncol. 2012;19: 1153-1159.
19. Jagsi R, Chadha M, Moni J, et al. Diseño de campos de radiación en el ensayo acosog z0011 (alliance). J Clin Oncol. 2014;10:32(32):3600-3606.
20. Van Zee, KJ, Manasseh, DM, Bevilacqua, JL, et al. Nomograma para predecir la probabilidad de metástasis ganglionares adicionales en pacientes de cáncer de mama con biopsia de ganglio centinela positiva. Ann Surg Oncol. 2003;10:1140-1151.
21. Mittendorf, EA, Hunt, KK, Boughey, JC, et al. Incorporación del tamaño de la metástasis de los ganglios linfáticos centinela en un nomograma que predice el compromiso de los ganglios linfáticos no centinela en pacientes de cáncer de mama con un ganglio linfático centinela positivo. Ann Surg. 2012; 255: 109-115.
22. Katz, A, Smith, BL, Golshan, M, et al. Nomograma para la predicción de tener cuatro o más ganglios comprometidos para el cáncer de mama con ganglios linfáticos centinela positivos. J Clin Oncol. 2008;26: 2093-2098.

Volver Al Principio