Receptores inhibitoreseditar
Los receptores inhibitorios reconocen moléculas auto-MHC clase I en las células auto diana, causando la activación de vías de señalización que detienen la función citolítica de las células NK. Las moléculas auto-MHC de clase I siempre se expresan en circunstancias normales. De acuerdo con la hipótesis de falta de uno mismo, los receptores inhibitorios KIR reconocen la regulación a la baja de las moléculas MHC clase I en las células auto infectadas o transformadas, lo que lleva a estos receptores a dejar de enviar la señal de inhibición, que luego conduce a la lisis de estas células no saludables. Debido a que las células asesinas naturales se dirigen a las células huésped infectadas por el virus y a las células tumorales, los receptores inhibitorios de KIR son importantes para facilitar la auto tolerancia.
Los receptores inhibitorios KIR señalan a través de su motivo inhibitorio basado en tirosina inmunorreceptor (TIMm) en su dominio citoplasmático. Cuando los receptores inhibitorios KIR se unen a un ligando, susTI son fosforilados de tirosina y se reclutan fosfatasas de proteína tirosina, incluida la SHP-1. La inhibición se produce al principio de la vía de señalización de activación, probablemente a través de la interferencia de la vía por estas fosfatasas.
Receptores activadoreseditar
Los receptores activadores reconocen ligandos que indican aberración de la célula huésped, incluidos antígenos auto inducidos (que son marcadores de células auto infectadas e incluyen MICA, MICB y ULBP, todos los cuales están relacionados con moléculas MHC clase 1), antígenos auto alterados (antígenos MHC clase I cargados de péptidos extraños) y/o no auto (moléculas codificadas con patógenos). La unión de receptores KIR activadores a estas moléculas provoca la activación de vías de señalización que hacen que las células NK lisen células infectadas o transformadas viralmente.
Los receptores activadores no tienen el motivo de inhibición de la base de tirosina de inmunorreceptores (TIMm) característico de los receptores inhibidores, y en su lugar contienen un residuo de lisina o arginina cargado positivamente en su dominio transmembrana (con la excepción de KIR2L4) que ayuda a unirse a DAP12, una molécula adaptadora que contiene un residuo cargado negativamente, así como motivos de activación basados en tirosina de inmunorreceptores (ITAM). Los receptores KIR activadores incluyen KIR2DS, KIR2DL y KIR3DS.
Se sabe mucho menos acerca de los receptores activadores en comparación con los receptores inhibitorios. Una proporción significativa de la población humana carece de receptores KIR activadores en la superficie de sus células NK como resultado de variantes truncadas de KIR2DS4 y 2DL4, que no se expresan en la superficie celular, en individuos que son heterocigotos para el haplotipo A del grupo KIR. Esto sugiere que la falta de receptores KIR activadores no es increíblemente perjudicial, probablemente porque hay otras familias de receptores de superficie celular NK activadores que se unen a moléculas MHC clase I que probablemente se expresan en individuos con este fenotipo. Sin embargo, debido a que se sabe poco sobre la función de activar los receptores KIR, es posible que exista una función importante de activar los receptores KIR de la que aún no somos conscientes.
Los receptores activadores tienen una afinidad menor por sus ligandos que los receptores inhibidores. Aunque se desconoce el propósito de esta diferencia de afinidad, es posible que la citólisis de las células diana ocurra preferentemente en condiciones en las que la expresión de moléculas estimulantes de MHC clase I en las células diana sea alta, lo que puede ocurrir durante la infección viral. Esta diferencia, que también está presente en Ly49, el homólogo murino de KIR, inclina el equilibrio hacia la auto tolerancia.
Expresióneditar
Los receptores KIR activadores e inhibitorios se expresan en células NK en combinaciones irregulares y variegadas, dando lugar a células NK distintas. Los receptores inhibitorios de la superfamilia IgSF y CTLR expresados en la superficie de las células NK se expresan en un subconjunto de células NK de tal manera que no todas las clases de receptores inhibitorios de células NK se expresan en cada célula NK, pero hay cierta superposición. Esto crea repertorios únicos de células NK, aumentando la especificidad con la que las células NK reconocen las autocélulas infectadas por el virus y transformadas. La expresión de los receptores KIR está determinada principalmente por factores genéticos, pero estudios recientes han encontrado que los mecanismos epigenéticos también juegan un papel en la expresión de los receptores KIR. Los receptores KIR activadores e inhibidores que reconocen la misma molécula MHC de clase I no se expresan en su mayoría por la misma célula NK. Este patrón de expresión es beneficioso en las células diana que carecen de moléculas de MHC inhibitorias, pero las moléculas de MHC activadoras expresas son extremadamente sensibles a la citólisis.
Aunque la expresión inicial de los receptores inhibitorios y activadores en las células NK parece ser estocástica, hay un proceso de educación basado en los alelos MHC clase I expresados por el huésped que determina el repertorio final de la expresión de los receptores NK. Este proceso de educación no se comprende bien. Los diferentes genes receptores se expresan principalmente de forma independiente de otros genes receptores, lo que corrobora la idea de que la expresión inicial de los receptores es estocástica. Sin embargo, los receptores no se expresan de forma totalmente independiente unos de otros, lo que respalda la idea de que hay un proceso educativo que reduce la cantidad de aleatoriedad asociada con la expresión de los receptores. Además, una vez que un gen receptor de NK se activa en una célula, su expresión se mantiene durante muchas generaciones celulares. Parece que alguna proporción de células NK son inmaduras en su desarrollo y, por lo tanto, carecen de receptores inhibitorios, lo que las hace hiporresponentes a las células diana. En el hígado fetal humano, los receptores KIR y CD49 ya están expresados por las células NK, lo que indica que al menos algunos receptores KIR están presentes en las células NK fetales, aunque se necesitan más estudios para corroborar esta idea. Aunque la inducción de la expresión del receptor NK no se comprende completamente, un estudio encontró que las células progenitoras humanas cultivadas in vitro con citocinas se convirtieron en células NK, y muchas de estas células expresaron receptores CD94/NKG2A, un receptor CTLR. Además, había poca o ninguna expresión del receptor KIR en estas células, por lo que se requieren señales adicionales para la inducción de KIR.
El equilibrio entre la defensa efectiva y la auto tolerancia es importante para el funcionamiento de las células NK. Se cree que la auto tolerancia de las células NK está regulada por el proceso educativo de expresión del receptor descrito anteriormente, aunque se desconoce el mecanismo exacto. La hipótesis de «al menos una» es una hipótesis atractiva, aunque aún no plenamente fundamentada, que trata de explicar la forma en que se regula la tolerancia personal en el proceso educativo. Esta hipótesis postula que el repertorio de células NK está regulado de modo que al menos un receptor inhibitorio (ya sea de la superfamilia IgSF o CTLR) esté presente en cada célula NK, lo que aseguraría la auto tolerancia. La defensa efectiva requiere un patrón opuesto de expresión del receptor. La coexpresión de muchos receptores específicos de MHC por parte de las células NK es desfavorecida, probablemente porque las células que coexpresan receptores son menos capaces de atacar a las células infectadas por el virus o transformadas que han disminuido o perdido una molécula de MHC en comparación con las células NK que coexpresan receptores en menor grado. La minimización de la coexpresión, por lo tanto, es importante para montar una defensa efectiva al maximizar la sensibilidad de la respuesta.
