Hidrogenación asimétrica de Noyorieditar
Una de las aplicaciones más clásicas de DKR es la hidrogenación asimétrica de Noyori. La presencia de un centro ácido entre dos grupos carbonilos permite una fácil epimerización en el centro quiral en condiciones básicas. Para seleccionar uno de los cuatro estereoisómeros posibles, se utiliza un catalizador BINAP-Ru para controlar el resultado de la reacción a través del bulto estérico del ligando de fósforo. A continuación se muestran algunas de las primeras transformaciones.
Para comprender mejor el resultado estereoquímico, uno debe mirar la geometría del estado de transición.
El bulto estérico del ligando BINAP, junto con la coordinación del rutenio con los átomos de carbonilo oxígeno, resulta en una alta selectividad para la inserción de hidrógeno en una cara. Esta estereoquímica resultante de (R, S) y (R,R) se obtiene en un rendimiento del 94,5%, mientras que los otros tres estereoisómeros oscilan entre el 0,5 y el 3%. Los logros de Noyori en 1990 allanaron el camino para aplicaciones aún más útiles de DKR.
Reducción asimétrica conjugadaeditar
Aproximadamente una década después, Jurkauskas y Buchwald también utilizaron resolución cinética dinámica hacia la hidrogenación de sistemas conjugados. 1,4 la adición de enonas cíclicas es bastante común en muchos esquemas de reacción, sin embargo, las reducciones asimétricas en presencia de un centro fácilmente epimerizable aumentan la complejidad cuando se trata de modificar un solo centro. Sin embargo, mediante el uso de una reacción catalizada por cobre, Buchwald pudo obtener una reducción de 1,4 en el gran exceso enantiomérico (ee). Para lograr una alta tasa de epimerización, se utilizó una base fuerte y voluminosa como el t-butóxido de sodio para garantizar un equilibrio rápido.
El cobre demostró ser un metal excelente en esta reacción debido a su capacidad de complejarse con el oxígeno cuando se agregó el hidrógeno. Al ser un metal blando, el cobre prefiere en gran medida la adición de 1,4 sobre la adición de 1,2, siendo el alqueno un electrofilo más suave y polarizable. De nuevo, BINAP se convirtió en el ligando de elección debido a su selectividad estérica, reduciendo la energía del estado de transición del material de partida en la columna izquierda. Además, se utilizó PMHS como silano relativamente menos reactivo. Esto evitó la pérdida de ee antes de la desprotección con fluoruro de tetra-n-butilamonio (TBAF).
Reacción aldólica asimétricaeditar
Además de las reacciones de hidrogenación, se han formado otros enlaces utilizando DKR y son altamente exitosos. La reacción aldólica ha sido ampliamente investigada principalmente debido al desafío inherente de formar un enlace carbono-carbono. Ward y sus colegas han sido capaces de utilizar la reacción aldólica catalizada por prolina junto con la resolución cinética dinámica para obtener una reacción enantioselectiva alta.
En esta reacción, la prolina cataliza la reacción a través de la creación de un intermediario de enamina que es altamente nucleofílico. El grupo ácido en el catalizador ayuda a facilitar la formación de enlaces carbono-carbono coordinándose con el aldehído oxígeno. Esto mejora en gran medida la estereoselectividad y el rendimiento. Ward y sus asociados también descubrieron que al agregar pequeñas cantidades de agua al disolvente DMSO, aumentaba en gran medida el rendimiento de la reacción, muy probablemente al ayudar a la transferencia de protones de la prolina al alcohol de nueva formación.
La selectividad de este producto puede explicarse mejor por el modelo Felkin. La (E)-enamina cíclica es capaz de experimentar un estado de transición favorable donde el aldehído adopta una relación anti relativa al nucleófilo entrante, así como una relación 1,2 syn entre el aldehído y su sistema de anillos adyacentes. El estado de transición se muestra arriba.
Reacciones enzimáticas con metaleditar
Más recientemente, muchos grupos de investigación han intentado emplear enzimas en rutas sintéticas de DKR. Debido a la especificidad generalmente alta para sustratos, las enzimas demuestran ser catalizadores vitales para unirse a un solo estereoisómero en la mezcla racémica. En 2007, Bäckvall descubrió una reacción acoplada enzima-metal que convierte los acetatos alílicos en alcoholes alílicos con una excelente especificidad estereoscópica.
En esta reacción, se utiliza un complejo Pd(0) para interconvertir la quiralidad del centro de acetato a una velocidad lo suficientemente rápida como para garantizar una racemización completa. Cuando esto se logra, la enzima CALB hidroliza selectivamente el sustrato (R) debido a la baja afinidad de unión para el sustrato (S). Esto da casi exclusivamente el alcohol (R) alílico en un 98% de ee.
Para ampliar esta química, Bäckvall diseñó un sistema de una olla y dos reacciones que utiliza el resultado estereoquímico de una reacción DKR para experimentar una segunda reacción energéticamente favorable con alta enantioselectividad.
Esta vez se utiliza un complejo de rutenio para racemizar el alcohol alílico de la misma manera que en el ejemplo anterior. La adición de CALB cataliza la reacción entre el isómero (R) y el reactivo éster para formar un producto con un dieno y un dienófilo. Este intermedio puede someterse a una reacción en tándem Diels-Aliso para lograr un rendimiento decente con un 97% de ee.
Síntesis de productos naturaleseditar
La resolución cinética dinámica también se ha aplicado a la síntesis total de una variedad de productos naturales. Después de los descubrimientos de Bäckvall en 2007, empleó otra reacción acoplada enzima-metal para sintetizar el producto natural (R)-Bufuralol.
El paso clave que la literatura señala utiliza DKR para convertir la clorhidrina en acetato (S) por medio de una lipasa y un catalizador de rutenio.
La lipasa PS-C «Amano» II ha sido reportada en la literatura para ser particularmente enantioselectiva para el motivo de 1-fenil-2-cloroetanol. La enzima, junto con el catalizador de rutenio, permite una rápida racemización de la clorhidrina con una unión selectiva al isómero (S) para la reacción de acetilación. Aquí se utiliza acetato de isopropenilo como donante de acilo. El producto se logra en un rendimiento excelente (96%) y un exceso enantiomérico casi perfecto (>99%).
